帕金森病中副束旁核的解偶联:动态因果建模分析

文摘   2025-01-14 10:00   浙江  

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总结提炼



PART 01

本研究通过对比帕金森病患者以及健康对照者,发现帕金森病患者中副束旁核(Pf)到背侧壳核(dPu)的影响增强,而副束旁核(Pf)到伏隔核(NAc)和丘脑底核(STN)的影响减弱,显示出帕金森病患者存在副束旁核的投射受损,这为副束旁核作为帕金森病潜在有效的神经调节靶点提供了支持。
帕金森病(Parkinson's disease)是一种常见的神经退行性疾病,其特征是黑质中多巴胺能神经元的逐渐丧失。病理学上的标志是神经细胞内包含体,即路易体和路易神经突,其主要成分是错误折叠的α-突触核蛋白。目前,左旋多巴和深部脑刺激是帕金森病的主要干预策略,但存在认知能力下降、情绪障碍等不良反应,因而仍需寻找新的治疗策略。
2023年10月25日,Neurobiology of Disease(IF=5.1)发表了一篇题为“Dysconnectivity of the parafascicular nucleus in Parkinson's disease: A dynamic causal modeling analysis”的文章。该研究聚焦于72名帕金森病患者,通过与60名年龄和性别匹配的健康者进行对照,通过静息态功能磁共振成像和频谱动态因果模型(DCM)分析,为副束旁核(Pf)作为帕金森病干预潜在靶点的作用提供支持。


01

研究背景

非人类研究结果已表明,副束旁核(Pf)中含有大量的苯乙醇胺-N-甲基转移酶(PNMT)免疫活性纤维,可以催化去甲肾上腺素转化为肾上腺素,而在帕金森病中,去甲肾上腺素在丘脑的运动、边缘和内层区域中都显著减少。一项6-羟多巴(6-OHDA)小鼠模型的研究证实不同的副束状核(Pf)亚群分别向尾状壳核(CPu)、伏隔核(NAc)和丘脑底核(STN)投射,副束状核至尾状壳核和副束状核至丘脑底核的投射分别影响运动功能和运动学习,而抑制副束状核至伏隔核的回路则可诱发抑郁状态,抑制投射至尾状壳核的副束状核神经元能够改善运动功能另一项6-OHDA小鼠模型的研究证实,副束状核至丘脑底核的投射负责运动的启动,而这一投射的激活能够改善帕金森病模型中的运动不能症状。在帕金森病患者中,副束状核区域的神经元丢失与α-突触核蛋白的沉积增加有关,这种蛋白的异常沉积是帕金森病的病理特征之一,早期的尸检研究也进一步证实了帕金森病患者中CM/Pf复合体的神经元退行性变。综合先前研究,副束旁核(Pf)有潜力成为帕金森病的有效深部脑刺激的靶点,因而本研究将选取双侧的副束旁核、背侧壳核、伏隔核和丘脑底核大脑区域等8个脑区作为感兴趣区域。

02

研究方法

本研究使用3T Magnetom Skyra扫描仪收集MRI数据,被试纳入72名帕金森病患者以及60名年龄和性别匹配的健康对照者。研究首先选择包括双侧的副束旁核、背侧壳核、伏隔核和丘脑底核大脑区域等8个脑区作为感兴趣区域。其中,背侧壳核的定义基于人类脑网络组图谱(human brainnetome atlas),伏隔核和丘脑底核的定义基于高分辨率概率图谱(high-resolution probabilistic atlas),副束旁核的定义依据结合组织学数据构建的概率图谱(probabilistic atlas built with histological data)。接着,提取了MNI空间中八个感兴趣区时间序列数据,此外,使用频谱动态因果模型分析估计副束旁核与其他感兴趣区之间的有效连接性,并通过贝叶斯模型选择确定最佳模型并估计相应参数,最后进行统计分析,包括采用Kolmogorov-Smirnov检验检查数据的正态性,Mann-Whitney U检验比较帕金森病患者与健康被试之间的临床特征差异,方差分析评估不同组之间的有效连接性的差异,皮尔逊偏相关分析测量有效连接性参数与临床特征之间的相关性

03

研究结果

结果发现,帕金森病患者和健康对照组的临床特征,如蒙特利尔认知评估(MoCA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、冷漠量表(AS)和状态特质焦虑问卷(STAI)等评分存在显著的组间差异

与健康对照组相比,帕金森病患者的左副束旁核(Pf)到左背侧壳核(dPu)和右背侧壳核(dPu)的有效连接性显著增加,而左副束旁核(Pf)到左侧和右伏隔核(NAc)以及右丘脑底核(STN)的连接性显著降低,右副束旁核(Pf)到左侧和右伏隔核(NAc)的连接性也显著降低。其亚组运动迟缓-肌张力障碍型帕金森病患者,有效连接性变化与整体帕金森病患者的结果一致。

图1:帕金森病患者和健康被试双侧副束旁核的有效连接模式

图2:亚组运动迟缓-肌张力障碍型帕金森病患者和健康被试双侧副束旁核的有效连接模式
在帕金森病患者中,与健康对照组相比,左副束旁核到左背侧壳核的有效连接性(EC)与帕金森评分量表III(MDS-UPDRS-III)评分呈正相关;左副束旁核到伏隔核的有效连接性与汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分呈负相关,而左副束旁核到左丘脑底核的有效连接性与MDS-UPDRS-III评分和冷漠量表(AS)评分呈负相关。此外,右副束旁核到左背侧壳核的有效连接性与运动迟缓(bradykinesia)呈正相关,而右副束旁核到右丘脑底核的有效连接性与MDS-UPDRS-III评分和Hoehn & Yahr残疾量表(H&Y stage)呈负相关。右副束旁核到左伏隔核的有效连接性与HAMD评分呈负相关。没有发现副束旁核(Pf)投射的连接性与蒙特利尔认知评估(MoCA)、状态-特质焦虑问卷(STAI)、震颤和肌张力评分之间存在显著相关性

图三:帕金森病患者中有效连接性与临床特征之间的偏相关性

在运动迟缓-肌张力障碍型帕金森病患者中,MDS-UPDRS-III评分与左副束旁核到左背侧壳核的有效连接性和右副束旁核到左背侧壳核的有效连接性呈正相关。MDS-UPDRS-III评分也与左副束旁核到右丘脑底核的有效连接性和右副束旁核到右丘脑底核的有效连接性呈负相关。运动迟缓与左副束旁核到左丘脑底核的有效连接性呈负相关,与右副束旁核到左背侧壳核的有效连接性呈正相关。HAMD评分倾向于与左副束旁核到左伏隔核的有效连接性和右副束旁核到左伏隔核的有效连接性呈负相关

图四:运动迟缓-肌张力障碍型帕金森病患者中有效连接性与临床特征之间的偏相关性

04

总结

总之,该研究通过分析72名帕金森病患者以及60名年龄和性别匹配的健康对照者,发现与健康对照组相比,帕金森病患者中副束旁核(Pf)到背侧壳核(dPu)的影响增强,而副束旁核(Pf)到伏隔核(NAc)和丘脑底核(STN)的影响减弱。此外,副束旁核(Pf)投射的功能变化与运动和非运动症状相关。本研究显示,帕金森病患者副束旁核(Pf)的投射受损,且与帕金森病的运动和非运动症状相关本研究的发现为受损的基底节-丘脑-皮层回路提供了新的认识,有助于理解副束旁核(Pf)在帕金森病发病机制中的作用并为副束旁核(Pf)作为疾病潜在有效的神经调节靶点提供了支持

参考文献

Fan, L., et al., 2016. The human Brainnetome atlas: a new brain atlas based on connectional architecture. Cereb. Cortex 26, 3508–3526. https://doi.org/10.1093/cercor/bhw157.

Pauli, W.M., et al., 2018. A high-resolution probabilistic in vivo atlas of human subcortical brain nuclei. Sci. Data. 5, 180063. https://doi.org/10.1038/sdata.2018.63.
Iglesias, J.E., et al., 2018. A probabilistic atlas of the human thalamic nuclei combining ex vivo MRI and histology. Neuroimage.183,c314-326. 
https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2018.08.012.

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