基于坐标的认知词典：BrainMap 和 Neurosynth 演示

一个关于特定大脑区域认知障碍的临床故事

一个病人去看医生，医生进行核磁共振扫描检查后发现病人有一两个小的异常脑区。虽然患者声称平时仅有轻微的症状（如头晕），但患者依然担忧与该异常区域相关的潜在异常认知功能。如果异常区域恰好属于少数已知功能相关的区域之一，如运动、语言或视觉，医生可以提供有关潜在认知障碍的满意答复。然而，通常情况下医生们并没有所有脑区相关认知功能的信息，对独特而复杂的大脑进行功能分类的确是一项令人望而生畏的任务。

因此，该研究的目的是展示两个基于坐标的数据库的作用，即BrainMap （https://www.brainmap.org）和Neurosynth (https://neurosynth.org)，以更准确和详细地解释特定大脑区域的认知功能。这两个数据库已经在坐标系统中收集了大量任务态fMRI认知研究。通过将异常脑区的坐标输入数据库，医生可以通过这样的“基于坐标的认知字典”来辅助结果解读，有助于对潜在的认知功能有全面的理解，并能够在进一步分析和决策过程中增强整体的任务设计，例如辅助术前规划的决策。

当前研究分为四个部分：第1部分概述了几种认知神经科学中常用的方法；第2部分指出了一般解释和引用偏倚的问题；第3部分简要介绍了这两个数据库；第4部分说明了“字典”如何帮助提高对元分析发现的理解。

第1部分：精确定位人脑功能的神经影像学方法

近年来，随着脑成像技术的不断发展，为精确绘制人脑认知功能网络奠定了基础，有助于更好地理解人脑结构和功能的关系。这些研究包括追踪脑损伤病例、经颅磁刺激（TMS）认知调控、术中电刺激（BES）以及脑功能成像技术的脑定位。在此，研究总结了三种常用的研究方法：tb-fMRI研究、脑-行为相关性研究和组间比较研究。

任务态功能磁共振成像（tb-fMRI）因其非侵入性和较高的时间和空间分辨率而成为最受欢迎的方法。参与者在扫描期间被要求执行一项精心设计的认知任务。激活结果在蒙特利尔神经研究所标准化（MNI）脑空间中以3D坐标（x、y、z）的形式呈现。例如，2004年Kelly等人关于行为控制的研究中，参与者被要求对GO/NOGO刺激进行抑制控制。成功的反应抑制显著激活了额下回（the inferior frontal gyrus）（52，20，21）、顶下小叶（inferior parietal lobe）（47，-41，37）和前运动辅助区（pre-SMA）（0，22，38），也就是说，这几个脑区参与了反应抑制任务。然而，即使目前已经有了强有力的研究结果（现已得到荟萃分析证实），但是这三个区域对反应抑制网络的贡献也只传达了部分信息。

其次，采用脑-行为关联方法进一步表征高阶过程的功能作用。此类研究采用的行为学指标包括问卷调查、评定量表和行为表现（如反应时间和错误率）。由于心理或认知过程的复杂性，完成精心设计的fMRI任务并非易事，例如单一的实验任务无法揭示与智商（IQ）相关的高阶处理的神经基础。大脑数据分析可以采用任何图像序列的任何方法，例如结构MRI （sMRI）的灰质体积，IQ与灰质体积显著相关的脑区也只能表明该脑区与IQ相关。

此外，组间比较研究被广泛用于比较患者和健康对照的大脑差异，结果会显示出两组之间在哪些脑区存在差异。在任务态fMRI研究中，可以通过精心设计的fMRI任务来检测患者的异常激活脑区，发现哪些脑区参与该认知任务。此外，许多临床脑成像研究也采用了其他的MRI模式来探索大脑认知机制，如静息态结构磁共振成像（sMRI）和静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）。因此，异常区域并不能直接反映认知功能的异常。对于研究人员来说，全面了解异常脑区的认知变化至关重要，从而进一步揭示大脑疾病背后的潜在认知机制。

第2部分：一般解释和引用偏倚的问题

认知神经科学的主要目的之一是精确描述神经网络中大脑区域的认知功能。随着研究人员对大脑皮层各亚区分类研究的不断推进，人们对脑功能的认知也变得更加全面。尽管坐标报告更加准确，然后研究者通常依然使用广义脑区名称来讨论他们的发现，如Brodmann区坐标（BA 10）或解剖区域的名称（额下回），导致失去了一定程度的精确性。Brodmann区和解剖区域包含了一个巨大的体积空间（例如额下回可以沿y轴延伸约45 mm），如此大的区域体积无疑会显示出其中显著的功能异质性。同时，引用单个研究或综述可能会造成主观解释的潜在问题（即引用偏倚）。虽然Meta分析方法也受发表偏倚风险的影响（Rosenthal，1979；Rothstein等, 2005），但是这种偏倚的影响更容易被评估（如通过FailSafe N）和减弱（Acar等，2018；Samartsidis等，2020）。

第3部分：用基于坐标的认知词典助力解释大脑功能—BrainMap和Neurosynth的简介

BrainMap和Neurosynth具有大量基于坐标的脑成像研究，包括任务态fMRI、静息态fMRI、结构MRI和正电子发射断层扫描（PET）。BrainMap和Neurosynth不仅支持基于坐标的分析，还可以进行进一步的分析，例如网络分析（Laird等, 2011）。但该研究将聚焦在以上两个网站在任务态fMRI研究中的作用，我们称之为“基于坐标的认知词典”，并强调其在解释体素水平神经影像认知功能方面的重要性。为了理清特定大脑区域的认知过程，研究者将尝试构建“认知图谱”（Poldrack等, 2011）或“人类认知的概率功能解剖学图谱”（Rubin 等, 2017）。

BrainMap的Mango工具（https://rii.uthscsa.edu/mango/mango.html）的作用超越了基本的解剖学词典，为以下两种类型的搜索提供了解释工具：“Topic-to-Region”(BrainMap Taxonomy；图1A)和“Region-to-Topic”(Mango Plugins；图1 b)。一方面，对于主题到区域（图1A）搜索可以想象这样一个简单的场景：一名医师在影像学检查中观察到有病变患者的行为异常，该医师没有广泛搜索文献，而是搜索了BrainMap Taxonomy (http://brainmap.org/taxonomy/)以搜索该行为，并立即以热图（heatmap）的形式获得了Meta分析结果，该结果展示了与上述行为相关的大脑区域。然后，医生使用Mango将这些结果与患者的数据进行转换和叠加，使用一种强大而全面的循证方法，快速区分与临床相关和不相关发现。虽然现实并不是如上述那么简单，但这种数据库搜索工具是一种未被充分利用的实用工具。此外，specific diagnoses等其他功能可用于查询BrainMap包含Taxonomy在内的700多项功能和结构Meta分析，该资源能够给临床医师和研究人员提供从行为到国际疾病分类第10修订版（International Classification of Diseases 10th Revision, ICD-10）信息以及一系列实验设计参数等相关的脑区情况。

另一方面，可以通过Mango的三个自动插件进行区域到主题（Region-to-Topic）的搜索（图1B）。在特定的x-y-z坐标上给定一个感兴趣区域（ROI），Mango通过执行以下操作来确定与ROI相关的临床主题：1)“行为分析”通过5个主要的行为领域（行动、认知、情感、内感知和知觉）进行分类，共63个子领域；2)“疾病分析”通过ICD-10编号展示177个诊断分类；和/或3)“范式分析”通过115个实验任务进行分类（Lancaster等，2012）。用户友好的界面鼓励临床医师和研究人员使用坐标、绘制感兴趣区或加载预先制作的ROI文件（如从主题到区域分类（Topic-to-Region Taxonomy）搜索获得的区域）来定义ROI大小和位置。图1演示了区域到主题的过程，用了ICD-10编号F33复发性重度抑郁障碍（Recurrent Major Depressive Disorder），包括了用于Plugin分析的所有从BrainMap下载的重要ROI区域。通过这种方式，“从区域到主题”搜索可作为建立鉴别诊断、评估与轻微症状相关的病变的实用指南，并为基础、转化和临床研究提供坚实的文献基础。

BrainMap的文献库（通过Sleuth访问）也迅速增长，已发表的有19,702篇功能成像实验论文（包含3,884篇同行评议论文）（Kotkowski等, 2019）。但是，结构像（基于体素的形态测量，VBM）和功能像（基于体素的生理测量，VBP）分析超出了该研究的范围。值得注意的是，BrainMap数据库还提供了来自1,204份同行评议出版物的3912个VBM成像实验的访问，并正在开发一个新的VBP部门。正如多发性硬化（Chiang等，2021）、抑郁症（Gray等，2020）和其他疾病（Barron等，2015）的研究所示，多模态Meta分析为临床医师和研究人员提供了独特的机会。如果某个特定的分析还没有完成，Sleuth可以直接访问BrainMap数据库，这样任何人都可以轻松地整理大量高质量的元数据，并根据自己的具体临床或研究问题进行创新性的分析。使用BrainMap的GingerALE工具，研究之间的Meta分析可以在几分钟内计算出来，以填补分类法中的任何空白。尽管几乎三分之一的兼容文献已经上传到BrainMap，但缺失的文章可以使用Scribe进行编码，并提交给BrainMap分类专家进行审查。每个工具都是开源（https://www.brainmap.org/software.html）。为进一步参考，可从BrainMap的Sleuth工具中检索相关文献。同样，Neurosynth使用自动文本挖掘方法从大量抽象数据中检索认知词。因此，两个数据库的结合将有助于更好地理解脑-行为关系（Genon等, 2018），并有助于术前规划。对于运动皮层和典型语言脑区的脑肿瘤，术前任务态fMRI激活已经有了公认的认知任务范式（Gene等, 2021），但对于其他许多脑区，神经外科医生可能并不熟悉其相关的认知任务范式。因此，利用这两个数据库，假设给定一个位于右侧顶叶皮层的胶质瘤，神经外科医生可以将个体MRI空间转换为标准MNI空间，然后将胶质瘤边界的ROI（例如，以[38 -46 42]为中心，半径= 6 mm）输入到Mango Plugin“Paradigm Analysis”中。该工具会显示与ROI第一相关和第二相关的任务分别为“n-back”和“计数/计算”，表明工作记忆任务和计算任务最有可能由该ROI区域执行。同时，神经外科医生也可以将坐标输入Neurosynth，搜索任务态fMRI的Meta分析研究。比如说，某位神经外科医生找到了一篇Meta分析论文《Is 2 + 2 = 4?》数字和计算所需的脑区Meta分析研究（Arsalidou和Taylor， 2011），那么该医生可以参考纳入Meta分析的原始研究，设计计数/计算fMRI任务，用于患者的术前计划，此过程将帮助神经外科医生在切除肿瘤时最大限度地减少手术损伤。

大多数研究人员和临床医师可能没有掌握使用基于坐标的认知词典的有效方法。在PubMed中，用以下关键词进行了搜索“VBM OR ReHo OR ALFF OR VMHC”，这是公认的可信度较高的sMRI或rs-fMRI指标（Xing和Zuo，2014）。在过去的5年里，总共有12,321次浏览。然而，当将“BrainMap OR Neurosynth”加入搜索关键词后，只有16个结果，只有3篇论文（Kotkowski等, 2019；Barroso等，2020；Camilleri等，2020）参考了该数据库。例如，Camilleri等（2020）发现单相抑郁症患者左侧梭状回的灰质体积更小。通过使用BrainMap数据库，作者发现梭状回在功能上与语言、感知和观察相关（Camilleri et al., 2020）。因此，BrainMap数据库还需要在临床环境中得到更广泛的应用，以增强对各种疾病的神经影像的解读。

第4部分：如何使用脑图或神经合成物来加强认知功能的解读：以两项Meta分析研究为例

演示1：智商与灰质相关联的认知机制

作为进化最伟大的创造之一，智商赋予大脑获取和应用知识、理解和推理、解决问题、适应各种环境以及理解许多其他认知能力。于是便有了针对个人智商的测验，韦氏成人智力量表（WAIS）和韦氏儿童智力量表（WISC）是在研究和临床环境中使用的两个公认的智商测试。此外，脑成像技术的进步让我们得以一窥智商的神经基础。

智商是高阶认知的过程，再缜密的fMRI任务也无法解码智商的神经基础，因此采用最多的做法是将智商表现与各种类型的神经影像学测量方法进行相关性研究，如PET指标（Haier et al., 2003）、fALFF （Koyama等, 2020）、ReHo （Wang等, 2011）、VBM （Kievit 等, 2012）和DTI（Hidese等, 2020）。

一项关于智商的Meta分析（Basten等, 2015）报告了VBM研究中，左侧额中回(-32，56，-8；BA10)和右侧前额叶下回(36，42，2；BA10)与智商有关。该展示了在BrainMap或Neurosynth数据库中使用基于坐标的字典在解释方面的两个主要优势。

首先，作者可能把左右“BA 10”作为相同的功能区，因为他们没有分别讨论，只是说“我们的发现表明一般智商与额极皮质（the frontopolar cortex）显著相关”。即使两组坐标是对称的，左右侧也可能有不同的认知功能。事实上，两组坐标在y轴上14毫米的距离并不对称（[- 32，56，-8]vs. [36，42，2]）（Basten等, 2015），这可能导致潜在认知功能的差异。

其次，解释的引用来源不准确。在两项研究中，作者指出，“额极皮质被假设支持认知控制层级中最抽象、高阶的过程(Koechlin等, 1999；Badre, 2008)”。第一篇参考文献（Badre, 2008）是一篇综述论文，其中使用的是解剖区域术语而不是坐标。在另一篇文献（Koechlin等，1999）中，区域的坐标（36，66，21）与Basten等人的Meta分析（Basten等，2015）中报告的坐标（36，42，6）有很大的差异（y轴为24 mm，z轴为15 mm）。

为了对该研究智商Meta分析（Basten等, 2015）中报告的坐标进行更全面的理解，我们分别将两组坐标（[-32，56，-8]，[36，42，2]）输入到BrainMap的Sleuth和Neurosynth字典中。在BrainMap Sleuth中，有4项研究使用了左侧坐标[[-32，56，-8]，默认半径=6 mm]，14项研究使用了右侧坐标[[36，42，2]，默认半径=6 mm]。为了阐明反应抑制的复杂网络参与机制，本研究采用Topic-to-Region analysis的方法，寻找被试在抑制某一认知过程与参与动作抑制研究的被试之间的重叠部分。下载Taxonomy评分图像并进行重叠，识别在反应抑制中发挥更一般作用的重叠区域（结果见图2），较多数量的重叠脑区表明了一个全面和具体的任务范式的重要性，同时也展示了参与抑制加工的区域超出上述坐标。在Neurosynth中，左坐标和右坐标分别确定了150项研究和134项研究，提供了一个循证实验库。然而，大多数输出的研究都不是任务态fMRI研究。在BrainMap和Neurosynth数据库中均未发现半径为6 mm的任务态fMRI 元分析研究。值得注意的是，通过将半径扩大到9 mm，我们并没有在BrainMap中找到Meta分析，而是在Neurosynth中找到了一项[36，42，2]坐标的Meta分析研究，题为“Go/No-go任务的Meta分析，表明与反应抑制相关的fMRI激活是任务依赖的”（Simmonds等, 2008）。Meta分析被认为是最重要的循证研究，因此建议通过这项Go/No-go的任务态fMRI的元分析分析来更新对VBM与智商关联的元分析结果的解读（Basten等, 2015）。Go/No-go任务是一种广泛用于探索反应抑制的范式（Simmonds等, 2008），这可能是灰质体积与智商关联的认知机制。

值得注意的是，BrainMap和Neurosynth提供了关于给定位置的认知术语的信息。在Mango中，左侧坐标（[- 32，56，-8]，半径= 6 mm或9 mm或12 mm）没有报告z-评分高于3的显著行为领域、疾病或范式。我们认为z-评分> 3在统计学上是有说服力的脑-行为关联（Lancaster等, 2012）。右侧坐标（[36，42，2]，半径= 9mm或12mm）报告知觉（类别：疼痛）领域是一个重要的行为领域和范式。在Sleuth中，每一篇被纳入的研究文章都在“范式”和“行为”领域下用认知关键词术语进行了表征，例如记忆、语言、疼痛监测、词语生成等（左侧坐标为[-32，56，-8]）；Go/No-Go，奖励/增益，抑制，触觉监控等（对于右侧坐标[36，42，2]）。相比之下，Neurosynth方法使用自动解析，基于多重关联指标，在1,334个条目中识别心理和任务相关的词汇。考虑到两个智商相关的坐标，我们根据后验概率度量将结果排列成词云，并手动排除了解剖学术语和其他不相关的术语（见图3）。顶部相关的术语，即手指运动（左侧）和视觉空间（右侧），似乎未能捕捉到这两个位置的不同认知功能。目前由Neurosynth自动解析产生的脑认知关联对于进一步了解潜在认知功能的价值有限，而这两个术语可能暗示了两组坐标在智商测试操作表现方面的潜在不同。最重要的是，研究者可以参考相关任务态fMRI研究，以形成特定脑区的精确认知框架。