心理旋转性别差异的生物学机制：来自多模态 MRI、转录组和受体/转运蛋白数据的证据

1 研究背景

心理旋转的性别差异是物体识别、空间认知和行动规划的重要技能，存在明显的性别差异。这可能与自闭症谱系障碍 (ASD)、阿尔茨海默病 (AD) 和重度抑郁症 (MDD) 等疾病的男性和女性患病率不同有关。ReHo是一种评估大脑区域同步化的指标，已用于研究健康和精神病患者中的性别差异。dReHo则进一步揭示了ReHo在单次扫描中的动态变化，并与多种神经精神疾病相关。但目前关于 dReHo、性别和心理旋转之间关系尚未充分探索。与单一的rsfMRI相比，多模态成像提供了大脑的互补信息，包括解剖结构、大脑活动、新陈代谢和白质纤维。研究已发现GMV的性别差异能解释心理旋转的性别差异，FA与心理旋转相关。但对性别、心理旋转和多模态生物标志物之间关系的系统研究仍然很少。

此外，遗传因素也显著影响个体心理旋转能力，但与心理旋转性别差异相关的大脑结构和功能的遗传机制仍不清楚。转录-神经影像学关联分析广泛应用于两性患病率不同的精神疾病研究，能够识别与心理旋转性别差异相关的神经影像学生物标志物改变相关的基因。除了遗传因素外，神经递质系统也在心理旋转中发挥作用，但其在性别差异中的作用仍需进一步研究。

基于此，2024年，NeuroImage（IF = 6.10）上发表了题为“Biological mechanism of sex differences in mental rotation: Evidence from multimodal MRI, transcriptomic and receptor/transporter data”的文章，该研究旨在通过整合多模态MRI、转录组和受体/转运蛋白的数据，阐明心理旋转性别差异的神经、遗传和分子基础。

2 研究方法

2.1 被试

360 名健康成年人，所有被试均需进行经典心理旋转测试（共24道题目，每题左侧显示一个目标图形，右侧显示四个刺激图形。在这四个刺激中，有两个是正确的与目标图形匹配的刺激（即目标图形旋转后的图形），被试需要在脑中旋转目标图形以确定正确匹配的刺激）。

然后进行MRI扫描获取多模态MRI数据。sMRI：T1加权脑体积（BRAVO）MRI序列，TR= 8.16 ms，TE = 3.18 ms，矩阵 = 256 × 256，FOV= 256 × 256 mm2，翻转角 = 7◦，voxel = 1 × 1 × 1 mm3，188 sagittal slices。静息态fMRI：梯度回波平面成像 (GRE-EPI) 序列，TR = 2000 ms、TE = 30 ms、矩阵 = 64 × 64、FOV = 240 × 240 mm2、翻转角 = 90◦、voxel = 3.75 × 3.75 × 4.0 mm3、39 slices、255 volumes。DTI：自旋回波平面成像 (SE-EPI) ，沿 64 个方向应用扩散梯度 (b = 1000 s/mm2)，并获取三个非扩散加权图像 (b0 = 0 s/mm2)。TR=8500 ms、TE=67.6 ms、矩阵=128×128、FOV=256×256 mm2、翻转角=90°、voxel =2.0×2.0×2.0mm3、75 slices。

2.2 数据分析方法

dReHo计算（使用DPABI）：①计算每个体素与其 26 个相邻体素的时间序列之间的肯德尔和谐系数(KCC)，以获得KCC-ReHo。②使用时间动态分析 (TDA) 工具包，通过滑动窗口分析计算dReHo。窗口长度为 32 TR，步长为 4 TR。在每个窗口中计算ReHo，并计算所有时间窗口的ReHo的标准差（SD）图。对ReHo的SD图进行Z标准化处理。

GMV计算（使用DPABI）：①组织分割：使用标准的统一分割模型将sMRI图像分割为灰质和白质。②灰质模板构建与配准：使用DARTEL算法从所有被试中构建一个灰质模板。将灰质模板配准到 MNI 标准空间中的组织概率图(TPM)。然后将每个被试的灰质图像非线性配准到标准空间中的灰质模板。③调制，得到灰质体积图（GMV）。

FA计算（使用 Brainnetome Diffusion Kit 工具箱）：①头动涡流矫正。②剥离颅骨并提取脑组织。③张量计算：重建扩散模型，并根据每个体素内的扩散张量的特征值计算各向异性程度。④配准：将 FA 图像配准到 MNI 标准空间。

基因表达数据处理（使用abagen 工具箱）：使用来自 AHBA （Allen Human Brain Atlas）转录组数据集的6名遗体捐献者的区域微阵列表达数据。①预处理。②将基因表达数据映射到 Brainnetome图谱，以生成 246 × 15,633 的基因表达矩阵（矩阵中的数值反映了基因在各个大脑区域中的活性水平，高表达水平可能表明基因在该区域的细胞中更为活跃）。

神经递质受体/转运蛋白数据处理：①从neuromaps工具箱得到36个神经递质受体/转运蛋白的空间分布图。②根据 Brainnetome图谱将每个神经递质受体/转运蛋白空间分布图划分为 246 个脑区，并计算每个区域的平均值。随后获得了246 × 36 的受体/转运蛋白矩阵。

统计分析：①根据 Brainnetome 图谱将大脑分为 246 个区域。②计算了每个大脑区域的平均 dReHo、GMV 和 FA。③相关分析：为确定与心理旋转显著相关的脑区，对246个脑区的dReHo和心理旋转分数进行皮尔逊相关分析。GMV和FA均进行相同的分析。得到三个264维的r统计图。④双样本t检验：为确定与性别差异显著相关的脑区，对264个脑区的dReHo 进行双样本t检验，自变量为性别。GMV和FA也进行相同的分析。得到三个264维的t统计图。⑤将三个r统计图谱与基因表达数据分别进行相关分析，以确定与心理旋转相关的重要基因。以及将三个t统计图与基因表达数据分别进行相关分析，以确定与性别差异相关的重要基因。对受体/转运蛋白数据进行同样的分析，以确定与心理旋转或性别差异相关的受体/转运蛋白。此外，还对基因表达数据和受体/转运蛋白数据进行相关分析。⑥中介分析：构建中介模型来估计dReHo、GMV和FA在性别与心理旋转关系中的中介作用。此外构建四因素串行中介模型考察遗传因素、分子因素、性别与心理旋转分数之间的关系（与性别和心理旋转相关的基因表达数据作为自变量，受体/转运蛋白数据作为第一中介，dReHo/GMV/FA的t统计图作为第二中介，dReHo/GMV/FA的r统计图作为因变量）。

3 研究结果

3.1 与心理旋转和性别差异相关的脑区

①dReHo：双侧顶下小叶（IPL）和颞上回（STG）的心理旋转得分与dReHo呈显著正相关。男性左侧IPL和右侧STG的dReHo均高于女性。

图 1 心理旋转与dReHo相关性分析结果（显著相关的脑区有L.STG、R.STG、L.IPL和R.IPL）

图 2 dReHo t检验分析结果（性别差异显著的脑区有R.STG和L.IPL）

②GMV：左侧IPL和右侧STG的GMV与心理旋转得分呈正相关。男性在这些区域的GMV高于女性。

③FA：左侧IPL的FA与心理旋转得分呈正相关，男性左侧IPL的FA高于女性

图 3 GMV、FA与心理旋转的相关分析（GMV显著相关的脑区有R.STG、L.IPL；FA显著相关的有L.IPL）

图 4 GMV和FA t检验结果（GMV性别差异显著的脑区有R.STG、L.IPL；FA性别差异显著的脑区有L.IPL）

④使用双样本t检验性别对背侧注意网络（DAN）和腹侧注意网络（VAN）的dReHo的影响。结果发现，DAN的dReHo存在性别差异的趋势，VAN的dReHo也存在性别差异，男性的dReHo高于女性。

3.2 与心理旋转和性别差异相关的基因和受体/转运蛋白

①与心理旋转和性别差异相关的基因：质子偶联寡肽转运体PEPT2（SLC15A2）和白细胞介素17受体D（IL17RD）的基因表达数据均与dReHo的心理旋转r统计图和性别差异t统计图呈负相关。SLC15A2的基因表达与GMV的t统计图呈正相关，IL17RD的基因表达与GMV的r统计图和t统计图呈正相关。SLC15A2和IL17RD的基因表达与FA均无显著相关性。

②与心理旋转和性别差异相关的受体/转运蛋白：没有一种受体/转运蛋白与 dReHo 的 r 统计图和 t 统计图同时显著相关。dReHo的心理旋转r统计图与 γ-氨基丁酸亚型 A (GABAA) 受体呈正相关， dReHo的性别差异t统计图与去甲肾上腺素转运蛋白 (NET) 呈正相关。NET 与 GMV 的 r 统计图和 t 统计图呈负相关。GABAA 和 NET 与FA均无相关。

③基因表达数据和受体/转运蛋白数据的相关分析发现，两个基因（SLC15A2 和 IL17RD）与 GABAA 和 NET呈显著负相关。

3.3 中介分析结果

①左侧IPL的dReHo在性别与心理旋转关系中起着显著的中介作用。而右侧 STG的 dReHo的中介作用不显著。

图 5 dReHo在性别与心理旋转关系中的中介作用（L.IPL的dReHo中介作用显著，R.STG不显著

②四因素串行中介模型：发现以下显著通路：（1）SLC15A2→NET→dReHo的t统计图→dReHo的r统计图；（2）IL17RD → NET → dReHo的t统计图 → dReHo的r统计图；（3）IL17RD → NET → GMV的t统计图 → GMV的r统计图；（4）IL17RD → GABAA → GMV的t统计图 → GMV的r统计图。

图 6 四个四因素串行中介模型

4 总结

该研究基于多模态MRI分析，发现了心理旋转中性别差异的重要脑区—— STG 和 IPL，特别是IPL中的dReHo，它介在性别与心理旋转之间起到了中介作用。此外，转录组中SLC15A2和IL17RD基因与性别和心理旋转相关的dReHo图谱显著相关，这些基因可能在心理旋转的性别差异中起作用。研究还发现GABA受体和NET转运蛋白与心理旋转和性别差异有关，这可能揭示了心理旋转性别差异的分子机制。此外，还使用串行中介模型，探索基因、神经递质和大脑区域之间的相互作用。研究结果为心理旋转性别差异背后的神经机制提供了一个新的视角。