脑动力学复杂性作为帕金森病患者认知能力下降的标志

帕金森病（PD）是一种具有可变临床表现的临床综合征，是增长最快的神经退行性疾病之一。目前的治疗策略可以显著改善运动障碍，但对认知能力下降和痴呆仅略微有益。因此，早期识别认知缺陷和预防痴呆对于减缓疾病进展和延长患者日常功能独立性至关重要。静息状态功能磁共振成像（rs-fMRI）已被广泛用于研究帕金森病患者的脑活动和连接性改变。在各种静息态方法中，低频波动分数幅度（the fractional amplitude of low-frequency fluctuations，fALFF）是一种相对成熟且敏感可靠的静态测量方法，而分形维数（fractal dimension，FD）是一种更先进的非线性方法，能够捕捉和量化大脑信号的复杂性和动态变化。FD已经被认为是几种神经系统疾病的有用指标，但是还没有研究将FD应用于帕金森病患者之中。

2024年，Movement Disorders（IF=7.4）发表了一篇题为“Brain Dynamics Complexity as a Signature of Cognitive Decline in Parkinson's Disease”的文章。该研究旨在比较FD与fALFF两种方法，并通过机器学习（machine learning，ML）模型来识别哪种方法能更好地区分帕金森病患者不同的认知状态，认知状态包括正常认知（normal cognition , PD-NC）、轻度认知障碍（mild cognitive impairment , PD-MCI）到痴呆（dementia , PDD），并探索fALFF和FD与帕金森病患者的临床和认知特征之间的相关性。

2.1 被试数据获取

被试由118名帕金森病患者和35名健康对照组成，所有被试都接受了一套全面的神经心理学评估测试，这套测试符合MDS指南的II级标准，专门针对PD认知缺陷而设计，由若干测试和量表组成，包括全球认知功能评估、注意力和工作记忆、执行功能、记忆、语言能力、视觉空间功能、生活质量和心理状态评估，将PD患者分为正常认知（PD-NC）、轻度认知障碍（PD-MCI）到痴呆（PDD）三种。根据测试结果，PD患者中有52例为PD-NC，46例为PD-MCI，20例为PDD。

使用Philips Achieva 1.5T扫描仪进行fMRI数据采集，配备八通道头部线圈。使用平面回波成像序列获取功能像数据，具体参数包括：TR=1939.4ms，TE=45ms，层数=25，FA=90°，FOV=230×230mm，矩阵大小=80×80，体素大小=2.875×2.875×5.20 mm，无间隙，灵敏度编码因子为2。fMRI扫描连续两次，每次约8分钟。

2.2 数据处理流程

MRI参数设置如下：TR/TE=2000/30ms；倾角=90°；厚度/间隙=3.5/0mm；采集矩阵=64×64；FOV=224 mm²；33个轴向切片；240个时间点（8min）。

预处理步骤包括：①去除前10个时间点。②时间层校正和头动校正。③将空间标准化结果应用于蒙特利尔国家研究所空间（MNI）。④使用6 mm全宽高最大值（FWHM）高斯核进行平滑。⑤排除最大头动位移超过2.5 mm或旋转超过2.5°的个体。

首先：①预处理：使用SPM12软件

（(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/），包括时间层校正（将第一层作为参考层），头动校正，配准，分割（灰质、白质和脑脊液），标准化（到蒙特利尔神经学研究所MNI空间），空间平滑（使用6mm全宽高斯平滑核）②独立成分分析（ICA）：使用GIFT软件（https://trendscenter.org/ software/gift/），得到35个独立成分（ICs），将这35个独立成分分类为七个静息态网络（RSNs），包括：基底神经节（Basal Ganglia）、听觉网络（Auditory Network, AN）、视觉网络（Visual Network）、感觉运动网络（Sensorimotor Network, SMN）、中央执行网络（Cognitive Executive Network, CEN）、默认模式网络（Default Mode Network, DMN）、小脑网络（Cerebellar Network, CB）。③数据后处理：对35个独立成分的时间序列进行去线性趋势（使用AFNI的3dDespike算法）、低通滤波（高频截止频率设置为0.15 Hz）、头动参数回归。④fALFF计算：从功率谱密度中提取0.01-0.1 Hz的低频段部分，计算该频段内的功率，并将其与整个可检测频率范围内的总功率进行标准化，得到fALFF值。（AFNI获取途径https://afni.nimh.nih.gov/）

2.3 FD计算（使用Higuchi的方法）

①使用每个静息态网络的单个被试独立成分的时间序列，将原始信号划分为三个时间窗口，每个时间窗口的长度为240秒，对应80个volumes。②对每个窗口应用计算FD的方法，FN的计算公式中有两个参数，分别是N和K，其中N等于窗口长度，K代表信号的重采样间隔。③自由参数k_max的选择在FD估计中起着至关重要的作用。对于每个窗口，估计了k=2至k=40的39个FD值。k_max值40等于240秒窗口内样本数（80个volumes）的一半。④在240个volumes扫描中有三个窗口，因此对每个k值估计了三个FD测量值。这三个测量值被平均，得到每个k的每个受试者的平均FD值，即整个曲线（或数据时间序列）的复杂性度量。这个过程对每个被试和RSN重复进行。⑤在随后的FD分析中，设置k=20，这个值对应于中位数稍上的值。

2.4 ML数据处理

①数据预处理：年龄、fALFF值和FD值（35个独立成分）为相关变量，认知状态（PD-NC/PD-MCI/PDD）为序数目标变量，使用合成少数过采样技术处理帕金森病各亚组被试数量不同造成的不平衡问题，即通过创建少数类的合成样本来增加数据集中的数据数量，从而使得不同类别的样本数量相当，以避免误分类。

②特征工程（Features Engineering）：计算独立成分之间的成对距离（Pdist），使用马氏距离（Mahalanobis metric）进行计算，计算共进行两次，一次针对35个独立成分的fALFF值，一次针对35个独立成分的FD值，每次计算的输出是一个包含[(35×35) - 35]/2=595个总度量的上三角矩阵。

③特征缩放（Features Scaling）：评估并比较多种缩放方法在分类器的输入中的表现后选择了标准缩放（Standard Scaler），将特征缩放到均值为0，标准差为1。

④特征排名（Features Ranking）：基于单因素方差分析（ANOVA）F值使用F-classif函数对特征进行排名，根据得分将特征按降序排列，创建了595组成对距离向量如下：第一组只包含排名最高的特征，第二组包括排名最高的两个特征，最后一组包含所有的成对距离。将特征向量输入不同的机器学习模型，并选择表现最好的特征向量。

⑤分类（Classification）：测试不同的机器学习算法以确定它们在区分PD认知状态方面的效率，并准确调整它们的超参数。对于每个模型，计算了四个准确性度量。使用五折分层交叉验证策略进行模型测试，确保模型的可靠性和泛化能力。

四个准确性度量分别是精确度（Precision）、召回率（Recall）、F1分数（F1 score）和支持度（Support）。精确度= TP/(TP + FP)；召回率=TP/(TP+FN)；F1分数=(2×精确度×召回率)/(精确度+召回率)，专注于正类检测；支持度代表每个类别中样本的具体数目；准确率=(TP + TN)/(TP + FP + TN + FN)，即正确分类的正例和负例的比例（TP，真正例；FP，假正例；FN，假负例；TN，真负例）。

3 fALFF与FD结果

采用Mann-Whitney U检验比较健康对照组和帕金森病组7个静息态网络的fALFF和FD信号。fALFF结果显示，与健康对照组相比，PD患者表现出在DMN和CEN中fALFF值降低，而在AN中fALFF值增加。FD结果显示，PD患者在SMN、CEN和DMN中表现出比HC更高的FD值。

采用非参数方差分析Kruskal-Wallis H检验，在IC水平上比较帕金森病各亚组。fALFF结果显示，在AN的IC97，以及CEN的IC17和IC25中，PDD患者比PD-NC患者有更低的fALFF值。FD结果显示，在CEN的IC48中，PDD患者比PD-NC和PD-MCI患者有更高的FD值，在DMN的IC45和IC34中，PDD患者比PD-NC有更高的FD值。

3.2  fALFF和FD与PD临床特征的相关性结果

在fALFF和FD指标(改变的IC中)与PD临床特征之间进行Spearman相关分析。fALFF结果显示，AN中的IC97与运动严重程度（MDS-UPDRS-III量表）呈显著负相关，与整体认知功能（MoCA量表）、注意力/工作记忆和语言能力（全面神经心理学评估工具）呈显著正相关。FD结果显示，DMN中的IC45与疾病的严重程度（HY量表）呈显著正相关，而与记忆功能（全面神经心理学评估工具）呈显著负相关。

3.3  ML结果：ALFF和FD在帕金森病认知谱系中的独立成分对差异

对帕金森病各亚组独立成分对之间进行非参数排列t检验，以测试整个帕金森病认知谱中独立成分对之间的差异。fALFF结果显示，与PD-NC和PD-MCI患者相比，PDD患者显示出独立成分对之间fALFF差异的减少，这些差异涉及全脑大多数独立成分。FD结果显示，随着认知严重程度的增加（PD-NC > PD-MCI > PDD），独立成分对在复杂性方面的差异减少。

3.4  ML结果：帕金森病认知状态预测

使用成对马氏距离量化独立成分之间的相似性，通过优化过程，从595个成对马氏距离中选出了两组特征，一组基于fALFF，包含30个特征，另一组基于FD，包含49个特征。使用不同的ML模型及其组合进行综合分析，发现使用基于FD的特征在10次迭代中的平均准确率为78%，而使用基于fALFF的特征时，整体准确率较低，为62.2%。当同时结合fALFF和FD特征时，平均准确率达到76%，输入特征为44个，这表明这种组合主要依赖于FD特征。

研究使用fALFF和FD两种方法区分帕金森病患者不同的认知状态，并使用ML对两种方法进行评估，得出如下结论：（1）CEN（中央执行网络）和DMN（默认模式网络）的神经元动态复杂性（FD指标）增加，自发脑活动（fALFF指标）减少。更高的复杂性可能反映了大脑网络功能专门化，即局部隔离，这与帕金森病的认知衰退密切相关。（2）位于双侧前扣带回皮层（ACC），作为DMN一部分的IC45中神经动态复杂性增加，且与记忆领域中较差的认知表现和疾病的严重程度（HY）强烈相关。ACC的复杂性变化可能能够作为帕金森病认知衰退的预测指标。（3）帕金森病患者在SMN中的脑动态复杂性增加可能与疾病的“断开综合征”特征有关，并且这种复杂性的变化可能与帕金森病患者的认知和运动功能衰退相关。（4）帕金森病患者在AN中的脑动态变化可能与疾病的进展和认知功能下降有关。（5）尽管fALFF是一个有效的度量，但研究中FD显示出更高的敏感性，能够更好地捕捉与帕金森病认知严重性相关的大脑动态变化。