克罗恩病 (CD) 是一种慢性、多因素、免疫介导的胃肠道 (GI) 疾病，肛周瘘是克罗恩病相关并发症之一。大约五分之一的 CD 患者在诊断时受到肛周瘘的影响，目前治疗肛周瘘管性 CD 的有效治疗方案仍然有限。
已有多项研究表明，间充质干细胞 (MSC) 治疗对于肛周 CD 患者是安全有效的，具有持续的长期反应，并且是对现有肛周 CD 管理治疗方案的有效补充。间充质干细胞是多能的纺锤样细胞，具有自我更新以及在体外分化成软骨、骨和脂肪组织的能力。
MSC 通过抑制 T 细胞活化和增殖、树突状细胞分化、成熟和功能、B 细胞功能和自然杀伤细胞增殖而表现出独特的免疫调节特性 。MSC可以是同种异体的或自体的，可以从各种组织中获得，例如脂肪组织和骨髓。一项大型 3 期随机对照试验证明，与安慰剂相比，人脂肪组织来源的间充质干细胞 (AMSC) 具有统计学显着的瘘管反应，这促进了欧洲医疗机构 (EMA) 批准MSC作为孤儿药上市。
世界其他地区的研究者仍在对间充质干细胞进行评估，大多数评估MSC疗效的研究是在欧洲国家进行的，这些研究结果可能无法直接适用于亚洲人群中患有肛周瘘管性CD的个体。因此，评估间充质干细胞功效的安全性至关重要，最近，一项由印度学者开展的，皆在评估对患有肛周瘘管性CD的成人患者局部施用人类BMSC（骨髓间充质干细胞）的安全性和有效性的 I/II 期试验结果，在《干细胞研究与治疗杂志》上发表。
干细胞治疗肛周瘘
十名患者中有三名出现围手术期不良事件，其中两名患者出现脊髓后头痛，确认与骨髓间充质干细胞注射无关。一名患者在手术后出现肛周瘀斑和尿潴留，无需任何医疗或手术干预即可解决。七名患者有肛周疼痛，需要镇痛药。所有事件的严重程度都是轻微的。一名接受双重生物疗法（英夫利昔单抗和优特克单抗）的干细胞疗法无反应的患者在100周时出现左髂窝脓肿，并接受抗生素治疗和脓肿引流。
10 名患者中一名患者在第 24 周后失访。其余 9 名患者已完成 52 周的随访，5 名患者已完成第 104 周的随访。
第 24 周时，两名 (20%) 患者实现了瘘管缓解，七名 (70%) 患者实现了瘘管缓解，这些患者均未接受任何伴随的生物治疗或手术引流。
在第 24 周未达到瘘管反应的三名患者中，采用了不同的治疗策略。第一位患者在 26 周时开始使用英夫利昔单抗进行生物治疗，随后在 95 周时升级至英夫利昔单抗和乌司奴单抗联合治疗。第二名患者在 98 周时开始服用硫唑嘌呤，并在 126 周时开始服用乌司奴单抗。第三名患者在 24 周时接受挂线放置和瘘管切除术。在 24 周时达到缓解的 7 名患者中，1 名患者在 52 周时开始服用硫唑嘌呤，并接受一个疗程的抗生素治疗。一名患者在随访期间需要添加一个疗程的抗生素。其余 5 名患者在随访期间未接受任何伴随治疗（抗生素、免疫调节剂、类固醇或生物制剂）。
根据第24周的方案分析，两名患者 (20%) 实现了瘘管缓解，七名患者 (70%) 实现了瘘管缓解。在第52周，一名在 24 周时缓解的患者复发，一名患者维持缓解，另一名患者实现缓解，因此九分之二 (22%) 的患者处于缓解状态，九分之七 (78%) 的患者维持缓解。第104周时，六分之二 (33%) 的患者保持缓解，一名 (17%) 患者保持缓解。在第 24 周的意向治疗分析中，两名患者 (20%) 实现了瘘管缓解，七名患者 (70%) 实现了瘘管缓解。第52周时，十分之二 (20%) 的患者病情缓解，十分之七 (70%) 的患者保持缓解。第104周时，十分之二 (20%) 的患者保持缓解，一名 (10%) 患者处于缓解状态。
每个患者的 PDAI 评分、Van Assche 指数、CDAI 评分、QOL 评分的演变
缓解期患者的 MRI 图像 ( a ) 治疗前，；( b ) 治疗后 104 周时愈合纤维化
综上所述，该研究初步证实了BMSC 对于常规药物和手术治疗失败后患有复杂肛周瘘的CD患者是安全的。除了安全性之外，BMSC 还可以有效实现瘘管缓解和反应，并相应改善生活质量。在之前的临床试验中，与安慰剂相比，间充质干细胞的局部给药被认为是安全的，不会显着增加不良反应的风险。在一项比较 AMSC（脂肪间充质干细胞） 局部给药的大型随机对照试验 (ADMIRE-CD) 中，第 24 周时，接受 MSC 治疗的患者中有 17% 出现治疗相关不良事件，而安慰剂组这一比例为 29%。最常见的不良事件是肛周脓肿，被认为与间充质干细胞无关，而是由于肛周组织的操作所致。在同一研究的长期随访中，40 名患者中有 7 人在 104 周内出现了治疗中出现的不良事件 。对 BMSC 的研究也表明不良事件没有增加。
在一项安慰剂对照试验中，与安慰剂相比，评估局部给予同种异体 BMSC 和三种不同剂量的干细胞，除每组中发生一例肛周脓肿事件和一名接受 MSC 治疗的具有结直肠癌阳性家族史的患者外，没有报告严重不良事件发展为盲肠癌，这被认为不太可能是干细胞治疗的结果。
就功效而言，间充质干细胞的局部给药在多项研究中显示出统计学上显着的临床和放射学改善。在 ADMIRE-CD 试验中，24 周时，随机分配至 AMSC 组的患者中有 50% 的患者实现了临床和放射学综合缓解，而安慰剂组的这一比例为 34%。安慰剂组的高反应率可能是因为安慰剂组与安慰剂一起接受了手术治疗。长期随访也显示持续缓解。BMSC 研究显示瘘管愈合率从 20% 到83 %不等。在本文印度学者开展的这项研究中，70% 的患者出现了瘘管反应，20% 的患者在 24 周时获得了缓解。表明干细胞治疗是安全有效的，从根源促进了患者的自我修复，提高了生活质量。
参考资料：
Swaroop, S., Vuyyuru, S.K., Kante, B. et al. A phase I/II clinical trial of ex-vivo expanded human bone marrow derived allogeneic mesenchymal stromal cells in adult patients with perianal fistulizing Crohn’s Disease. Stem Cell Res Ther 15, 140 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03746-9）
