万物皆可CAR？CAR-外泌体疗法来了！

全球癌症负担严重，2020年的数据显示，估计有5060 万人患有癌症，新增病例1930万，死亡人数 1000 万。由于人口老龄化和增长，预计到 2040 年癌症发病率将上升至 2840 万新病例。

目前，全球最常见的确诊癌症是乳腺癌（占所有新病例的 11.7%）、肺癌（11.4%）、结直肠癌（10.0%）、前列腺癌（7.3%）和胃癌（5.6%）。癌症是导致过早死亡的主要原因，中国、欧洲和北美的癌症负担最重。可以通过改善预防、早期发现、提供癌症筛查计划和有效治疗来改善患者治疗效果并降低死亡率，从而减轻癌症负担。

总部位于澳大利亚墨尔本的INOVIQ，是一家生物技术公司，致力于开发新一代癌症诊断和治疗方法。早期检测和监测诊断可以改善治疗方案、患者治疗效果和生存率。INOVIQ 瞄准目前全球价值超过150亿美元的癌症诊断细分市场，其中包括乳腺癌、卵巢癌和其他一些世界上最常见和最致命的癌症。

该公司已经开发出在运送过程中拦截外泌体的方法（ NET技术）。与邮政检查服务类似，NET技术可以识别和检查特定包裹，以确定是谁寄送的、寄往何处以及里面有什么。例如，癌细胞会释放寄往人体免疫细胞的包裹，并表示“这里没什么可看的 - 一切都很好”。这确保癌细胞逃避检测。

外泌体是细胞用来相互通信的包裹。它们的作用类似于人体的包裹邮政服务。细胞将信息和货物（包括 RNA、DNA 和蛋白质）装入小包裹（外泌体），贴上送货地址标签，添加发件人的信息，然后将其投放到血液中。到达收件人（细胞）后，包裹被打开，信息被阅读和利用。包装可保护内容物在运输过程中免受损坏。

INOVIQ的TEXO-NET技术可以捕获癌细胞释放到血液中的包裹，能够在15分钟内从体液中分离出细胞外囊泡，以便对生物标志物（蛋白质、RNA、脂质）进行分析。

然后可以找出它的来源（卵巢、乳腺、前列腺）、去向以及信息是什么。因此，从一个简单的血液样本中，TEXO-NET就可以确定是否存在特定类型的癌症。正是根据这些信息，开发了用于检测和监测癌症的血液测试工具。这避免了通过侵入性组织活检来获取诊断信息。

这些信息可用于评估患者的健康状况或疾病风险、诊断疾病、选择最佳治疗方案或监测患者对治疗的反应等。

CAR-外泌体的概念及其优势

据观察，CAR-T 细胞在受到肿瘤细胞刺激时，可以释放出更多的外泌体。这些外泌体具备CAR-T细胞的一些肿瘤杀伤能力。CAR-T 细胞在受到肿瘤细胞刺激时，可以释放出更多的外泌体。这些外泌体表现出更强的肿瘤结合能力并发挥抗肿瘤作用。

此外，已有研究证明，受刺激的外泌体表面具有更多的CAR。这表明来自CAR-T细胞的外泌体对肿瘤细胞表现出显著的靶向能力和杀伤作用。此外，据报道，CAR-NK 细胞衍生的外泌体也表现出CAR-NK 细胞特异性杀伤活性，具有卓越的抗肿瘤作用。这一发现表明，利用来自CAR的免疫细胞（如 CAR-T、CAR-NK、CAR-M）的外泌体是，推动无细胞免疫疗法走向临床应用的关键一步。

外泌体本身是优秀的纳米级药物载体，不仅在体内兼容且安全，而且还被证明可以携带化疗药物以对抗肿瘤。外泌体携带治疗药物和miRNA或siRNA，使其不仅可以靶向表浅的肿瘤细胞，还可以靶向深层肿瘤细胞，突破肿瘤微环境的抑制，有效杀死肿瘤。

INOVIQ 的一项技术是将外泌体武器化并寄回给发件者。发件者的“收件地址”（癌细胞的特征）被添加到已经含有自身细胞杀伤活性（细胞毒素）的外泌体中。外泌体还可以装载化疗药物或配备表征癌细胞的信标，使癌细胞被人体免疫系统发现和摧毁。将外泌体武器化用于治疗的一种方法就是使用CAR。

该公司技术人员表示：CAR代表嵌合抗原受体，就像神话中的生物将各种动物的部分组合在一起一样，CAR 是一种混合结构，它将递送地址标签（抗原结合蛋白）和启动免疫细胞的钥匙（细胞激活结构）组合成一个位于T细胞或自然杀伤细胞表面的单一受体。“地址标签”将CAR细胞引导到需要它们的地方（例如，乳腺癌细胞）。一旦它们到达，激活钥匙就会转动，CAR细胞就会杀死癌细胞。INOVIQ 的研究者正在为外泌体配备CAR，从而能够将武器化包裹递送至特定癌细胞。

与CAR细胞疗法相比，CAR外泌体疗法具有许多潜在优势，包括：

安全

使用CAR-外泌体治疗癌症可避免使用与继发性癌症发展相关的基因修饰细胞。最近，FDA 报告称，在使用CAR-T细胞疗法后，有19例患者出现了继发性T细胞恶性肿瘤。CAR-外泌体缺乏复制能力，因此不会发展成癌症。

CAR-T细胞是经过基因改造的免疫细胞，一旦注射到患者体内，就会产生并释放有害物质（细胞因子），引发危及生命的“细胞因子风暴”。而CAR-外泌体只将其内容物递送至目标细胞，无法产生和释放细胞因子。

效力

为了有效发挥作用，CAR-T细胞必须与癌细胞接触。这对血癌很有效，但对实体瘤效果较差，因为CAR 细胞必须穿过致密的基质和肿瘤团块。CAR外泌体比CAR细胞小1000倍。它们可以更容易地穿透实体瘤，甚至穿过血脑屏障来递送药物。

商业可行性

制造治疗剂量的CAR-外泌体将比CAR细胞更具成本效益，因为它们可以从永生细胞中持续生产。

由CAR-外泌体不是活细胞，因此CAR-外泌体的分离，包装，储存，稳定性和运输更容易，

更便宜。

最终，CAR-外泌体的每剂成本将更低——这将使患者和医疗保健系统受益。

与自体CAR-T/NK细胞疗法相比，CAR-外泌体在治疗实体肿瘤方面具有潜在优势（制造、稳定性、安全性和功效），在乳腺癌细胞中建立的体外概念验证中显示癌细胞死亡率>75％。

目前已有355 项外泌体临床试验在（https://clinicaltrials.gov）注册，在国内，空军军医大学药学院生物技术中心、肿瘤生物学国家重点实验室的研究者发表在《ELSEVIER》的一篇报道中“Engineering CAR-NK cell derived exosome disguised nano-bombs for enhanced HER2 positive breast cancer brain metastasis therapy”表明，CAR-NK细胞衍生的外泌体，可提高HER2阳性乳腺癌脑转移治疗的临床获益。

相信随着与外泌体结合的创新疗法的发现，治愈肿瘤将不再遥不可及。通过利用新兴的提取和纯化技术（如微流体）优化外泌体的开发工艺，可以尽早实现肿瘤的个性化医疗。