衰老过程的标志是各种组织和器官的功能下降，这显著增加了多种慢性疾病的风险。之前的研究表明，将年轻血液或其成分输入到老年小鼠体内可产生“返老还童”的效果，这支持了造血系统在全身衰老中发挥重要作用。造血干细胞（HSC）是所有造血细胞类型的来源，随着年龄的增长，其功能发生了深刻的变化，包括克隆性造血的发生率增加、髓系偏向分化的转变以及血液再生能力下降。最近有研究表明，用年轻小鼠的 HSC 替代老年小鼠的 HSC 可以改善老年小鼠健康状况，延长其寿命。相反，将老年小鼠的 HSC 移植到年轻小鼠体内，则会加速其免疫系统老化，降低其寿命。这些研究提示了 HSC 可作为衰老相关干预靶点。![]()
2025 年 1 月 2 日，哈佛医学院-波士顿儿童医院的张毅教授实验室在 Cell Research 杂志发表了题为 “Reducing functionally defective old HSCs alleviates aging-related phenotypes in old recipient mice” 的研究长文。该研究系统性分析了小鼠 HSCs 在衰老过程中的异质性，发现老年小鼠体内同时存在“衰老型”与“年轻态”的 HSCs，并证明“衰老型”HSCs 会对“年轻态”HSCs 产生负面影响。通过减少“衰老型”HSCs 并提升“年轻态”HSCs 的比例，可以显著改善老年受试小鼠的整体衰老状态。
首先，研究者将年轻或衰老的 HSCs 分别移植到衰老的受试小鼠体内，并比较不同组别小鼠在血液细胞指标、免疫功能、血液甲基化年龄及肌肉、耐力、平衡和记忆等多项机体功能上的差异。结果表明，移植年轻 HSCs 显著改善了老年受试小鼠在上述指标上的表现。为了进一步在分子水平上揭示年轻和衰老HSCs的差异，研究者对年轻和老年 HSCs 进行了单细胞转录组测序（scRNA-seq）。有趣的是，尽管年轻HSCs相对均质，老年 HSCs却既包含衰老表型的细胞，也同时存在“年轻态”的细胞。研究者通过进一步的分子检测发现，HSC 表面 CD150 的表达水平可以较好地指征衰老状态：CD150low HSCs 在转录组学、表观组学、甲基化年龄以及细胞损伤指标上均显著“年轻”于同一老年个体来源的 CD150high HSCs。功能验证结果也证明，CD150low HSCs 的造血重建能力明显优于 CD150high HSCs。为了验证来自老年小鼠的“年轻态”HSCs 是否同样能够重塑机体的衰老状态，研究者分别将老年鼠来源的 CD150high（“衰老型”）和 CD150low（“年轻态”）HSCs 移植至老年受试小鼠。结果显示，相较于移植 CD150high HSCs 的小鼠，移植 CD150low HSCs 的老年受试小鼠在血液和免疫指标、血液甲基化年龄以及运动、肌肉和神经功能方面均表现出更年轻的状态，且寿命显著延长。这些结果提示衰老型 CD150high HSCs 对机体功能起到了负向调控作用，而通过减少这类 HSCs 的比例有望改善机体的衰老表型。为了进一步证实该观点，研究者利用不同比例混合移植的方式模拟了不同程度的 CD150high HSCs 清除：在固定 CD150low HSCs 数量的前提下，分别与不同数量的 CD150high HSCs（1:5、1:2 和 1:0）混合移植至老年小鼠。通过比较各组小鼠在血液、免疫衰老指标以及整体机体功能方面的差异，研究者再度验证了“衰老型” CD150high HSCs 会对“年轻态” CD150low HSCs 产生负向作用，降低 CD150high HSCs 比例能够显著改善老年小鼠的衰老状态。![]()
通过减少“衰老型”造血干细胞改善机体衰老
综上所述，该研究系统性描述了 HSCs 在衰老过程中的异质性，并揭示老年个体体内仍存在一群功能接近年轻状态的 HSCs。通过调控并减少“衰老型” HSCs 的比例、增加“年轻态” HSCs 的数量，可以在一定程度上改善机体的衰老表型，为抗衰老研究提供了新的潜在策略。
