清华大学祁海与合作者最新Nature：发现过敏和气道炎症疾病复发的全新机制
学术
2025-01-16 11:35
浙江
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上世纪70年代，人们认识到T细胞按功能分成辅助T细胞和细胞毒性T细胞两类，也就是我们现在通常讲的CD4+ T细胞和CD8+ T细胞。自那时起，在抗原刺激下把细胞毒性颗粒注入并杀死靶细胞就一直被认为是CD8+ T细胞的核心功能，是CD8+ T细胞抗肿瘤、抗病毒的基础。补体是人体里最古老的一种抗感染防御机制。20世纪初，人们发现血液里存在的一种热稳定物质和一种热不稳定物质，它们协同作用就可以结合并杀死细菌。这里面，热稳定的物质后来证明是抗体，热不稳定的物质是补体。抗体识别细菌，之后激活补体，而被激活的补体会在细菌的表面形成一种打孔复合物来穿透细菌的细胞膜从而杀死细菌。迄今为止，抗体是可以特异识别病原体并激活补体的唯一方式。有意思的是，上述两个长久以来广为接受的免疫学概念在刚刚发表的同一篇研究论文里被突破。2025年1月16日，清华大学祁海教授、北京同仁医院张罗教授、清华大学王建斌副教授、清华大学刘欣副研究员在Nature发表共同通讯作者论文，GZMK-expressing CD8+ T cells promote recurrent airway inflammatory diseases，通过研究人类慢性鼻窦炎鼻息肉鉴定出一类记忆性CD8+ T细胞具有促进炎症的新功能，发现了补体被CD8+ T细胞激活的新通路，揭示了过敏和气道炎症疾病迁延复发的全新免疫学机制和疾病治疗新靶点。慢性鼻窦炎鼻息肉是一类过敏性炎症驱动的上呼吸道疾病。据不完全统计，我国这类患者超过1亿。虽然鼻息肉可用手术清除，但复发频繁，原因不明。为了理解息肉复发的原因，清华大学和北京同仁医院的研究团队联合攻关，首先聚焦到了那些术后复发再次手术的病人。研究者通过单细胞转录组及淋巴细胞受体库测序，发现先后两次手术切除的鼻息肉组织里有克隆相同的T细胞长期存在。尽管一般认为过敏是由CD4+ T淋巴细胞介导的II型炎症引起，那些长期存在息肉组织里细胞却主要是记忆性CD8+ T细胞。其中，具有KLRG1+CD27+表型的CD8+ T细胞会随鼻息肉疾病严重程度增加而明显增多。研究者还发现，患者外周血中也有CD8+ T细胞与组织中的KLRG1+CD27+ T细胞属于同一克隆，提示这些记忆细胞可能不断地从外周被招募到黏膜组织，促进局部炎症反应导致息肉形成。这些CD8+ T细胞会不会具有II型炎症的相关特点呢？研究者发现，这些细胞完全不表达II型炎症细胞因子，也不表达经典细胞杀伤作用所需的颗粒酶B，而是高表达颗粒酶K。他们发现，正如同KLRG1+CD27+ CD8+ T细胞会随着疾病的严重程度增加而升高，颗粒酶K的组织含量也与疾病严重程度正相关。令人惊讶的是，颗粒酶K可以作为生物标志物预测鼻息肉复发或合并哮喘，效果优于临床常用的传统标记物如组织嗜酸性粒细胞数和组织白介素5，暗示颗粒酶K可能直接参与了炎症与息肉发生发展的过程。与颗粒酶B不同，颗粒酶K的功能不明，鲜有研究。于是，本文研究者通过液相色谱-质谱筛选尝试鉴定了病人鼻息肉组织中颗粒酶K的底物。令人惊讶的是，他们发现颗粒酶K能直接切割补体C3成C3a和C3b，进而激活补体级联反应。同时，颗粒酶K还能切割C2和C4，从而组装形成经典C3转化酶。所有补体激活途径的交汇点就是切割C3，而C3a/b的产生及下游级联反应是强烈的促炎过程。因此，研究者进一步建立小鼠的过敏性哮喘模型，并深入分析了气道CD8 T细胞的特点。他们发现，哮喘小鼠的肺部有很多表达颗粒酶K的CD8 T细胞。这些CD8 T细胞可以明显促进包括嗜酸性粒细胞在内的其它炎症细胞侵润，而特异性诱导清除CD8 T细胞的颗粒酶K可以明显减轻肺部炎症，减轻气道杯状细胞增生并改善肺功能。总结起来，这项研究的结果指示慢性鼻窦炎鼻息肉反复复发的原因在于一类记忆性CD8 T细胞。它们通过识别过敏原、病毒或细菌，反复进入鼻黏膜组织，分泌颗粒酶K来促进局部炎症发展，导致鼻息肉形成。这类记忆性CD8+ T细胞不表达颗粒酶B，不是经典杀伤性细胞。既往研究表明，表达颗粒酶K的CD8+ T细胞在很多慢性炎症疾病和肿瘤组织里都存在。基于本研究结果，这些CD8+ T细胞很可能在推动慢性炎症疾病进展中广泛发挥了重要作用。颗粒酶K可能是预测更多慢性炎症疾病进展和治疗响应的重要生物标志物，而靶向颗粒酶K有可能会更好控制炎症、减少疾病复发。通过补体激活来杀伤细菌或受感染的细胞，是人体最古老的免疫防御机制之一。这项研究首次报道了通过T细胞来激活补体的全新途径，为获得性免疫机制与补体激活建立了第二条链接。由于CD8+ T细胞运动能力较强，其分泌的颗粒酶K对于抗体较难进入的器官组织内的补体激活有着重要意义。此外，抗体主要识别的是胞外抗原，而CD8+ T细胞则主要被包括肿瘤、病毒与细菌感染产生的胞内抗原激活。因此，该研究的发现也大大拓展了人们对于补体防御参与病理过程的理解。清华大学祁海教授、北京同仁医院张罗教授、清华大学王建斌副教授和清华大学刘欣副研究员为本文的共同通讯作者；蓝凤博士（北京同仁医院）、李籍舟博士（清华大学生命科学院）、缪文轩（清华大学基础医学院）和孙菲（清华大学生命科学院）为本文的共同第一作者。北京同仁医院王成硕教授、王向东教授和段甦主任医师为课题作出了重要贡献。https://doi.org/10.1038/s41586-024-08395-9![]()
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