哈佛医学院张毅最新研究：减少“衰老型”造血干细胞可改善衰老｜附活动预告

学术 2025-01-15 09:25 江苏

随着全球人口老龄化，衰老相关的科学问题正日益受到关注。然而，衰老是一个复杂的生物学过程，表现为多器官、多组织功能的系统性下降，并与多种慢性疾病密切相关。

此前有研究表明，将年轻个体的血液输入老年个体可以在全身范围内改善其功能状态，说明造血系统对于整体衰老具有重要影响。造血干细胞（hematopoietic stem cells, HSCs）是整个血液系统的源头，因此 HSCs 的衰老对于老年个体的整体衰老可能至关重要。然而，在单细胞层面上系统解析造血干细胞的衰老变化，以及这种变化如何影响整体的衰老状态尚不清楚。

图1 论文截图

2025 年 1 月 2 日，哈佛医学院-波士顿儿童医院的张毅教授实验室在 Cell Research 杂志发表了题为 “Reducing functionally defective old HSCs alleviates aging-related phenotypes in old recipient mice” 的研究长文。

1月19日晚7点半（本周日），青科沙龙邀请这篇论文第一作者王玉廷博士来分享这项研究。

青科沙龙第135期主题：抗衰新思路：通过清除“衰老型”造血干细胞改善机体衰老

王玉廷博士简介

2016-2021年在北京大学医学部攻读博士学位，师从邓宏魁教授。现为波士顿儿童医院/哈佛医学院博士后，合作导师为张毅教授。

目前的研究聚焦于干细胞衰老领域，特别是造血干细胞衰老的分子机制及其对机体免疫功能的影响。同时，他致力于开发逆转造血干细胞衰老的创新方法。

该研究系统性分析了小鼠 HSCs 在衰老过程中的异质性，发现老年个体内同时存在“衰老型”与“年轻态”的 HSCs，并证明“衰老型”HSCs 会对“年轻态”HSCs 产生负面影响。通过减少“衰老型”HSCs 并提升“年轻态”HSCs 的比例，可以显著改善老年受体小鼠的整体衰老状态（图2）。

首先，研究者将年轻或衰老的 HSCs 分别移植到衰老的受体小鼠体内，并比较不同组别小鼠在血液细胞指标、免疫功能、血液甲基化年龄及肌肉、耐力、平衡和记忆等多项机体功能上的差异。结果表明，移植年轻 HSCs 显著改善了老年受体小鼠在上述指标上的表现。

为了进一步在分子水平上揭示年轻和衰老HSCs的差异，研究者对年轻和老年 HSCs 进行了单细胞转录组测序（scRNA-seq）。有趣的是，尽管年轻HSCs相对均质，老年 HSCs却既包含衰老表型的细胞，也同时存在“年轻态”的细胞。研究者通过进一步的分子检测发现，HSC 表面 CD150 的表达水平可以较好地指征衰老状态：CD150low HSCs 在转录组学、表观组学、甲基化年龄以及细胞损伤指标上均显著“年轻”于同一老年个体来源的 CD150high HSCs。功能验证结果也证明，CD150low HSCs 的造血重建能力明显优于 CD150high HSCs。

为了验证来自老年小鼠的“年轻态”HSCs 是否同样能够重塑机体的衰老状态，研究者分别将老年鼠来源的 CD150high（“衰老型”）和 CD150low（“年轻态”）HSCs 移植至老年受体小鼠。结果显示，相较于移植 CD150high HSCs 的小鼠，移植 CD150low HSCs 的老年受体小鼠在血液和免疫指标、血液甲基化年龄以及运动、肌肉和神经功能方面均表现出更年轻的状态，且寿命显著延长。这些结果提示衰老型 CD150high HSCs 对机体功能起到了负向调控作用，而通过减少这类 HSCs 的比例有望改善机体的衰老表型。

为了进一步证实该观点，研究者利用不同比例混合移植的方式模拟了不同程度的 CD150high HSCs 清除：在固定 CD150low HSCs 数量的前提下，分别与不同数量的 CD150high HSCs（1:5、1:2 和 1:0）混合移植至老年小鼠。通过比较各组小鼠在血液、免疫衰老指标以及整体机体功能方面的差异，研究者再度验证了“衰老型” CD150high HSCs 会对“年轻态” CD150low HSCs 产生负向作用，降低 CD150high HSCs 比例能够显著改善老年小鼠的衰老状态。

图2. 研究总结：通过减少“衰老型”造血干细胞改善机体衰老

综上所述，该研究系统性描述了 HSCs 在衰老过程中的异质性，并揭示老年个体中仍存在一群功能接近年轻状态的 HSCs。通过调控并减少“衰老型” HSCs 的比例、增加“年轻态” HSCs 的数量，可以在一定程度上改善机体的衰老表型，为抗衰老研究提供了新的潜在策略。

本研究由哈佛医学院-波士顿儿童医院张毅教授实验室完成。王玉廷博士为该研究的第一作者，张文昊、张超博士、Hoang Tran Van 和 Takashi Seino 博士对本研究亦作出了重要贡献；张毅教授为本文的通讯作者。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41422-024-01057-5

参考文献

[1] López-Otín, C., Blasco, M.A., Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186, 243-278 (2023).

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[3] Conboy, I.M. et al. Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment. Nature 433, 760-764 (2005).

[4] Conese, M., Carbone, A., Beccia, E. & Angiolillo, A. The Fountain of Youth: A Tale of Parabiosis, Stem Cells, and Rejuvenation. Open Med (Wars) 12, 376-383 (2017).

[5] Guderyon, M.J. et al. Mobilization-based transplantation of young-donor hematopoietic stem cells extends lifespan in mice. Aging Cell 19, e13110 (2020).

[6] Guest, I., Ilic, Z., Scrable, H. & Sell, S. Survival of irradiated recipient mice after transplantation of bone marrow from young, old and "early aging" mice. Aging (Albany NY) 7, 1212-1223 (2015).

青科沙龙第135期抗衰新思路：通过清除“衰老型”造血干细胞改善机体衰老

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