日前，罗氏（Roche）在阿尔茨海默病临床试验（CTAD）大会上公布了其在研抗体Trontinemab用以治疗轻度至中度阿尔茨海默病（AD）患者的1b/2a期试验的最新数据。
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早期数据表明，Trontinemab能够迅速且显著地降低AD患者的淀粉样蛋白斑块。同时，基于研究中观察到的水肿/渗出相关的淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA-E）病例数量非常有限，研究人员认为Trontinemab总体上具有良好的安全性。
但是，研究报告了一例患者死亡，也为Trontinemab的开发增添了一丝风险。
Trontinemab是一款靶向Aβ的新型Brainshuttle™抗体，由Anti-Aβ binder通过IgG1 Fc域结合Brainshuttle™ module而成，利用Brainshuttle™技术通过转铁蛋白受体TFR1介导的胞吞作用跨越血脑屏障。
在Trontinemab的1b/2a期剂量递增研究中，共招募了60名患者，分为4个剂量队列，分别是队列1（0.2mg/kg）、队列2（0.6mg/kg）、队列3（1.8mg/kg）、队列4（3.6mg/kg）。目前该试验的两个高剂量队列的剂量扩展部分正在进行中。
更新数据显示，两个Trontinemab高剂量组队列3（1.8mg/kg）和队列4（3.6mg/kg）观察到淀粉样蛋白水平的快速下降。尤其是最高剂量队列（队列4），12周时平均淀粉样蛋白水平较基线减少91CL，28周时减少107CL。
28周时，2个高剂量队列中，大部分患者的淀粉样蛋白PET结果为阴性，意味着淀粉样蛋白斑块几乎全部清除。
此外，罗氏还检测了阿尔兹海默症的其他生物标志物情况（包括tau蛋白、pTau181、以及Neurogranin），结果显示均较基线时下降。
研究的第44天，一名78岁女性受试者发生右额叶大出血并死亡。
在该研究的剂量递增部分，共有4个剂量队列，分别是队列1（0.2mg/kg）、队列2（0.6mg/kg）、队列3（1.8mg/kg）、队列4（3.6mg/kg）。患者死亡事件发生在队列2的剂量扩展部分。
检查报告，该患者没有观察到淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA），但大面积脑出血，显示出脑淀粉样血管病（CAA）的迹象。
MRI筛查显示，枕骨大面积的表面铁质沉着，与CAA可能的诊断一致；CAA是一种淀粉样蛋白在脑动脉壁上堆积的疾病，被认为是大出血的关键。额外的影像学和基因学检测分析显示，该患者（APOE ε2/ε3基因型）的CAA患病风险提高。
在对该死亡案例的深入评估后，罗氏调整了研究方案，将患有表面铁质沉着症的患者排除在试验之外。该方案调整措施与获得FDA批准的Aβ单抗Lecanemab最近发布的使用建议一致——AUR建议进行APOE基因分型，以更好的进行风险管理。
除了这一例死亡事件，Trontinemab的安全性总体上还是良好的。根据最新数据显示，截止2024年9月2日，研究中的剂量递增和剂量扩展两个部分，总共发生了3例ARIA-E。
事实上，罗氏在AD新药上越挫越勇，一连三款AD候选药物的失败，也没能打击罗氏在AD上的信心。
Trontinemab正是罗氏新推出的AD管线，并将其列为神经病学近期关键的驱动之一。
但是，在最新发布的中期数据中，尽管在淀粉样蛋白清除上，Trontinemab显示出极为亮眼的数据，但是患者死亡事件还是为Trontinemab的开发增加了一丝阴霾。
另外，罗氏可能在AD新药的研发上，对于失败的理解比较充分，前不久退回UCB的Tau抗体bepranemab的2期试验主要终点未达到。
1.https://medically.roche.com/global/en/neuroscience/ctad-2024/medical-material/CTAD-2024-presentation-kulic-latest-interim-results-from-brainshuttle-ad-study-pdf.html
