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近日，Zymeworks联合开发的双抗Ziihera(ZW25)获得FDA加速批准，用于治疗经治HER2阳性无法切除或转移性胆道癌（BTC）成人患者，这也是FDA批准的首个用于HER2+胆道癌的HER2靶向药。
Zymeworks成立于2003年，是一家平台技术型生物技术公司，2017年于纽交所上市。ZW25是Zymeworks基于Azymetric™技术平台构建的HER2双抗，其Fab（靶向HER2上的二聚化域ECD2）和scFV（靶向HER2上的近膜细胞外结构域ECD4）分别结合HER2的两个表位，因此其对HER2靶点有更强的结合能力。同时由于其结合不同的表位，使之能够交联相邻的HER2蛋白，导致抗体聚集从而增强抗体结合靶点后的细胞内吞作用。在Fc段效应方面，ZW25具有增强的ADCC，CDC和ADCP等效应，因此对肿瘤细胞具有更强的杀伤能力。此次加速批准基于一项临床Ⅱb期HERIZON-BTC-01试验数据，该试验评估了Ziihera单药用于治疗HER2阳性经治BTC患者的安全性和有效性。该试验达到了主要终点，结果显示，Ziihera的ORR为52%，中位DOR为14.9个月。值得注意的是，ZW25的权益基本都不在Zymeworks自己的手上了。在2018年11月，ZW25（包括HER2双抗ADC药物ZW49）的亚洲（日本除外）、新西兰和澳大利亚的的开发和商业化的独家权益已经被百济神州以4000万美元首付款+3.9亿美元里程碑付款+20%销售额分成买走了。2022年10月，Jazz又以5000万美元的预付款+17.1亿美元里程碑付款获得了ZW25美国、欧洲、加拿大、日本等地区的独家开发和商业化权益。Ziihera获得FDA批准上市后，后续，Zymeworks能拿到的大约只有里程碑付款和销售分成了。近两年，Zymeworks也是经历了一系列动荡，裁员、被邀约收购、被终止合作等。作为一同被百济看中的核心管线，ZW49没有ZW25这么好运，开发生涯终止于临床Ⅰ期。Zymeworks也是双抗ADC开发的先锋，通过对其专有的双抗和ADC的两大技术平台的融合，Zymeworks在HER2双抗—ZW25的基础上进一步开发了HER2双抗ADC—ZW49，ZW49也曾是是全球进展最快的HER2双抗ADC。与T-DM1和T-Exatecan相比，ZW49具有更优越的临床前疗效。与第一代ADC相比，其治疗窗口显著提高。不过，ZW49没能转化为临床优势，ZW49的疗效不及预期，在2022年ESMO大会上报告的HER2+患者的I期临床数据显示，ZW49的客观缓解率（ORR）仅为28%。受此影响了，Zymeworks股价当日大跌了29%。这一数据ZW49最终引发了百济的退货，2023年11月，百济宣布终止了双方在ZW49上的合作，只保留了对ZW25的开发权益。2024年8月，Zymeworks在对公司全资管线进行战略评估后，决定正式终止对ZW49的开发。同时，近些年受到资本寒冬的影响，Zymeworks在股市上的表现十分低迷。2022年1月，为了节省资金，Zymeworks进行裁员重组，Zymeworks更换了新的CEO后启动进行了裁员措施（裁员比例25%），其中公司的首席科学官、首席商务官和首席人事官等半数的公司高管包含在裁员之列。在2022年4月，Zymeworks还收到了All Blue Falcon FZE 的一份不具约束力收购提案，收购对价约为7.7亿美元。这一收购要约提出时，Zymeworks的市值在3亿美元附近徘徊，该收购报价已经比市场价高出了1倍。然而，Zymeworks最终拒绝了收购提案，认为提案缺乏可信度、投机取巧，并且称其平台价值被严重低估了。在拒绝这一邀约之后，Zymeworks的处境依旧不好过，2023年初，Zymeworks罢免了首席医学官（CSO）Neil Josephson职务，5月，首席运营官（COO）兼总裁Neil Klompas离职。ZW171是一种MSLN/CD3双抗，处于临床Ⅰ期阶段。ZW191是一种靶向FRα ADC，也处于临床Ⅰ期阶段。ZW220和ZW251尚处于临床前阶段，ZW220是一种靶向NaPi2b的ADC，ZW251是一种靶向GPC3 ADC。裁员之外，Zymeworks也曾考虑对公司管线中非核心的早期研发项目进行外包、授权或者其他合作方式，不过这些早期的研发管线目前还并没有找到合作方。参考出处：
https://investor.jazzpharma.com/news-releases/news-release-details/jazz-pharmaceuticals-announces-us-fda-approval-ziiherar
https://www.zymeworks.com/pipeline/
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