中华医学会临床药学分会. 肿瘤合并慢性肾脏病患者抗肿瘤治疗药物用药指导中国专家共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(6):502-516. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20231110-00304.
近年来中国恶性肿瘤发病率逐年升高，但肿瘤领域创新药物的出现使得肿瘤患者的生存期得到了延长，恶性肿瘤逐渐成为一种慢病。50%的活动性恶性肿瘤患者伴有不同程度的肾脏损伤，肾脏损伤可以由肿瘤本身所致，更多的是肿瘤治疗过程中导致的急性或慢性肾脏损伤，临床表现包括急性肾损伤、慢性肾脏病、蛋白尿、电解质紊乱等。目前肿瘤合并慢性肾脏病患者的药物剂量调整等缺乏专业的指导和管理，中华医学会临床药学分会联合全国多学科专家制定肿瘤合并慢性肾脏病患者抗肿瘤治疗药物用药指导中国专家共识（2024版），共识基于临床循证证据，采用德尔菲法和专家访谈及研讨，涵盖肿瘤合并慢性肾脏病患者的评估方法、慢性肾脏病患者的抗肿瘤药物用药指导方案。同时按照化学治疗药物、小分子靶向药物、抗体类药物等分类，对抗肿瘤药物的选择及剂量调整推荐意见，为临床医师提供切实可行的科学指导。
【关键词】恶性肿瘤；抗肿瘤治疗药物；肾脏损伤；慢性肾脏病；用药指导；专家共识
2014年以来，全球恶性肿瘤病例数增加了28%，中国恶性肿瘤发病率逐年升高，发病人数占全球23.7%。近年来抗肿瘤新药研发及治疗方案不断取得突破，恶性肿瘤生存率呈逐渐上升趋势，与2003年相比我国恶性肿瘤生存率总体提高约10%，5年相对生存率约为40.5%。伴随着肿瘤患者的生存率大幅改善，越来越多的肿瘤患者伴发肾脏损伤，据报道，大约50%的活动性恶性肿瘤患者中估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）＜90 ml/（min·1.73m2）。
肿瘤患者常合并肾脏损伤，肾脏损伤可以由肿瘤本身所致，更多的是肿瘤治疗过程中导致的急性或慢性肾脏损伤，包含各种原因造成的肾小球滤过率下降，导致代谢产物潴留，以水、电解质、酸碱平衡紊乱和全身各系统症状为表现的临床综合征。患者可表现为乏力、尿量减少、水肿、恶心、食欲降低、血压高、呼吸困难、皮肤瘙痒等症状，包括急性肾损伤、慢性肾脏病、蛋白尿和肾病综合征以及电解质紊乱。肿瘤合并的肾脏损伤，一方面是肿瘤本身相关导致的肾损伤，包括：（1）肾脏肿瘤破坏肾脏结构，（2）肾外肿瘤可浸润肾脏，也可通过压迫肾动脉、输尿管导致缺血性肾病或梗阻性肾病等发生，（3）肿瘤通过介导体液或细胞免疫反应引发肾小球疾病，（4）肿瘤异常代谢产物引发肾功能损伤；另一方面，肿瘤诊治过程中的多种因素均可导致急性肾损伤或慢性肾脏病发生，如肾癌切除术导致的肾单位减少、造血干细胞或器官移植相关的肾脏并发症、放射性肾炎、对比剂肾病，以及抗肿瘤药物（传统细胞毒性药物、分子靶向药物、免疫调节药物、中药等）相关的肾损伤等。肾损伤的原因除了与肿瘤治疗的直接不良反应有关外，还包括肿瘤治疗过程中发生肿瘤溶解综合征、感染，以及心脏、肝脏等其他脏器功能衰竭等。
肿瘤与肾脏损伤互为因果、相互影响，一方面肾脏损伤是抗肿瘤治疗的常见并发症，而肾脏问题的存在又影响患者肿瘤治疗的充分性，增加了患者的死亡风险。目前，肿瘤合并慢性肾脏病患者的肾功能评估、药物剂量是临床处理的难点，目前缺乏肾功能不全患者抗肿瘤药物剂量调整的专家共识。中华医学会临床药学分会组织相关专家制定《肿瘤合并慢性肾脏病患者抗肿瘤药物用药指导中国专家共识（2024版）》，形成肿瘤合并慢性肾病患者的药物品种选择、剂量调整推荐意见，为临床医师使用药物提供切实可行的科学指导，改善患者的临床结局。
1. 共识的制定标准与证据等级评价：本共识的制定基于牛津循证医学分级系统，并且符合2011年美国医学研究所发布的关于临床实践指南的推荐。本指南推荐意见的证据分级水平和推荐级别采用牛津循证医学中心的证据分级水平与推荐级别，参见表1、2，≥70%的专家意见一致定义为达成共识。对缺乏循证医学证据但为临床广泛关心的问题，采取最佳实践声明推荐方式。
2. 指南检索和临床证据检索：指南检索分两部分进行查询，第一部分是上市时间长、临床使用经验丰富的化学治疗药物；第二部分是上市时间较短，临床使用经验较少的靶向和免疫治疗药物。
化学治疗药物（常规细胞毒药物）在肾功能不全患者中剂量调整，共识编写组参考美国处方信息（United States Prescribing Information, USPI）、加拿大安大略癌症治疗中心（Cancer Care Ontario, CCO）处方集、欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）处方集和加拿大不列颠哥伦比亚省癌症研究中心（British Columbia Cancer Agency, BC cancer）处方集，其中行透析的肿瘤患者使用化疗药物确定剂量，还应参考肾脏病手册The Renal Drug Handbook第5版。
免疫治疗药物与靶向药物的检索，在参考USPI、CCO、EMA和BC cancer基础上，共识编写组通过系统检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方数据知识服务平台和中国生物医学文献数据库，临床证据检索时间为建库至2023年12月30日，限定语种为英文或中文，以（重度）肾功能不全（severe renal insufficiency）、肾功能损伤（renal dysfunction）、慢性肾脏病（chronic kidney disease）、透析（dialysis）、药品名称（drug name）为检索词进行查找。
3. 共识推荐意见的形成：指南共识专家组成员根据证据评价结果，综合利弊权衡、患者意愿、价值观、干预的成本和可及的资源等因素形成推荐意见。强推荐指获益显著大于风险和负担，弱推荐指风险和获益难以权衡。对于未达成共识且必须在指南中产生推荐意见的问题，由指南指导委员会根据投票结果确定推荐意见。
准确评估肾脏功能对于肿瘤患者至关重要。由于肾脏是多种抗肿瘤药及其代谢产物的主要消除途径，肾功能不全可导致药物代谢和排泄延迟，以及全身不良反应增加。因此，肿瘤患者需要频繁评估肾功能，以确保抗肿瘤药物的剂量合适，以及监测正在进行的抗肿瘤治疗是否引发肾不良反应。
肿瘤的存在可能对评估肾功能的指标产生影响，这种影响可以通过直接或间接地改变血清肌酐和eGFR等指标来体现。然而，在肾功能评估方法方面，肿瘤患者与非肿瘤患者相比，并不存在差异，临床上通常根据血清肌酐水平估算eGFR或者用肌酐清除率（creatinine clearance, CrCl）来评估肾功能。截至目前共有超过25种估算eGFR的计算公式，临床常用的有Cockcroft-Gault（CG）公式、中国修正公式MDRDCN以及基于血肌酐与胱抑素C的慢性肾脏病流行病学协作（the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation, CKD-EPI）公式。根据改善全球肾脏病预后组织建议，CKD-EPI公式评估eGFR进行患者的抗肿瘤药物剂量可能较为合适。根据CKD-EPI将慢性肾脏病分为5个阶段，见表3。
由于血肌酐水平易受年龄、性别、体形、身高、肌肉量以及膳食结构等诸多因素的影响，对于合并有突出的非eGFR血清肌酐影响因素，如肌肉质量过高或过低、额外补充了肌酸、高蛋白膳食或素食者、严重肝脏疾病的患者，需要对基于血肌酐估算的eGFR加以确认，比如联合血清胱抑素C、α1微球蛋白、β2-微球蛋白、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶等尿液指标，以及肾动态显像法综合评估患者的肾功能水平。
由于肿瘤患者的肾脏功能状况存在特殊性，其肾功能水平的评价标准应有别于普通患者，需要依据年龄、性别、基础疾病、肿瘤分级分期等综合因素来评判，此外，随着肿瘤患者生存时间的延长，不同阶段患者肾功能的动态评估可能对患者的长期预后更有价值。但目前临床上，不论是血清肌酐水平还是eGFR，所有患者均应用相同的正常值参考范围，因此还需要更多的临床研究来明确肿瘤患者肾功能的分期标准，从而更好地指导治疗方案、提高生存质量、改善长期预后。
本文根据抗肿瘤药物的作用机制分为化学治疗药物（表4）、小分子靶向药物（表5）和抗体类药物（表6），对肿瘤合并慢性肾脏病的药物调整剂量进行分类阐述。特别提出的是，抗肿瘤药物开发早期的药代动力学研究中，通常使用Cockcroft-Gault公式来估算CrCl。Cockcroft-Gault公式最大的优点是指标明确、运算简单明了，虽然没有经过体表面积的校正，USPI和CCO的指南都采用CrCl来报告肾脏剂量。CrCl（ml/min）=（140-年龄）×体重×0.85（女性）/72×血清肌酐，年龄单位为岁，体重单位kg，血清肌酐单位为mg/dl，血清肌酐换算单位为1 mg/dl=88.4 µmol/L。本文在循证过程中采用的是各国的处方集，因此本文中大部分药物使用CrCl来描述肾功能相关剂量调整，有少部分药物来源于肾脏病手册，采用eGFR作为药物剂量调整依据。
在临床应用中，抗体类抗肿瘤药物的应用非常广泛，主要类型包括作用于肿瘤信号通路的单克隆抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物以及作用于免疫系统的免疫检查点抑制剂。与传统小分子药物不同，抗体类药物不经肝脏和肾脏代谢，其主要代谢方式为细胞内酶降解，通过细胞摄取和溶酶体降解后生成的小分子和氨基酸可以通过肾脏或肝脏排泄，半衰期一般在几天到几周之间。由于其代谢方式，大部分单克隆抗体类抗肿瘤药物在轻至中度肾功能不全的患者中，一般不需要调整剂量。单克隆抗体类抗肿瘤药物在严重肾功能不全（肾小球滤过率低于30 ml/min）的患者体内的药物代谢研究还不充分，因此仅在评估预期获益大于风险时谨慎使用。如需使用，应参照最新版药物说明书，对于超说明书推荐人群应做好用药前知情同意，除特殊说明外不建议减少剂量。
抗体类抗肿瘤药物可引起免疫相关的肾脏损伤，因此用药起始及用药期间应检测肾功能。发生2级肾不良反应时应暂停使用，监测肾功能并给予糖皮质激素治疗，发生3级以上肾不良反应永久停止该类药物，并使用糖皮质激素治疗。恶性肿瘤患者用药期间发生肾损伤时抗体类抗肿瘤药物的剂量调整见表6。
肿瘤与肾功能损伤常同时或先后发生，可互为因果。药物是肿瘤患者最常见的诱发和加重肾损伤的因素，而肾功能减退又将影响药代动力学，增加不良反应。针对不同程度肾脏损伤制定合适的治疗方案是目前临床处理的难点。基于临床循证证据、德尔菲法和专家访谈及研讨等方式，本共识给出肿瘤合并慢性肾脏病患者化疗药物、小分子靶向药物、抗体类抗肿瘤药物的药物选择及剂量调整推荐意见，希望为临床医师使用药物提供切实可行的科学指导。
化疗药物的临床剂量调整有了更多的循证证据，但是新型靶向药物及抗体类抗肿瘤药物的循证证据尚不充分，且行透析治疗患者化疗药物的调整缺乏权威研究和专家共识。2014年以来新型抗肿瘤药物已成为新药的主流，肾功能损伤下的安全性和耐受性等方面的研究数据仍缺乏。本文仅结合现有文献对肿瘤合并慢性肾脏病患者中的药物剂量进行了梳理，以期对临床有一定帮助。
随着人口结构及生活方式的持续改变，一方面中国恶性肿瘤发病率逐年增高，另一方面抗肿瘤新药研发及治疗方案不断取得突破，肿瘤患者预期生存期延长，肿瘤合并慢性肾脏病患者进一步增多，临床治疗中迫切需要包括肿瘤科、肾脏科、临床药学在内的多学科共同参与，以提供更多的依据来支持医疗决策。
本共识仅供医师、药师临床安全用药参考。
参考文献略。
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本文编辑 | 殷宝侠
公众号 | 苏在明
