不可手术局部浸润性膀胱癌保膀胱综合治疗疗效分析

仲思锦, 高俊俊, 唐平, 等. 不可手术局部浸润性膀胱癌保膀胱综合治疗疗效分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(2):175-181. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20220714-00490.

 摘   要 

目的

评价局限于盆腔的浸润性膀胱癌保膀胱综合治疗的疗效及不良反应，探讨预后影响因素。

方法

1999年3月至2021年12月在中国医学科学院肿瘤医院接受保膀胱综合治疗的浸润性膀胱癌患者69例，均接受放疗，其中42例接受同步化疗，32例接受新辅助化疗，43例放疗前接受过经尿道膀胱肿瘤电切术。随访观察患者的晚期放疗不良反应、膀胱功能、肿瘤复发转移和生存情况，采用Cox模型进行预后影响因素的多因素分析。

结果

69例患者的中位年龄为69岁，其中尿路上皮癌63例；Ⅲ期64例，Ⅳ期4例。中位随访76个月，晚期泌尿道反应2级7例，消化道反应2级2例，无3级及以上不良反应发生。除8例因膀胱内肿瘤未控失去膀胱功能外，其余患者均保持了正常膀胱功能。局部复发17例。同步放化疗组11例，局部复发率为26.2%(11/42)，非同步放化疗组6例，局部复发率为22.2%(6/27)，两组局部复发率差异无统计学意义(P＝0.709)。远处转移23例(包括2例局部复发伴远转)，其中同步放化疗组10例，远处转移率为23.8%(10/42)，非同步放化疗组13例，远处转移率为48.1%(13/27)，非同步放化疗组的远处转移率高于同步放化疗组(P＝0.036)。69例患者的中位总生存时间为59个月，5年总生存率为47.8%；中位无进展生存时间为20个月，5年无进展生存率为34.4%。同步放化疗和非同步放化疗患者的5年总生存率分别为62.9%和27.6%(P<0.001)，5年无进展生存率分别为45.4%和20.0%((P＝0.022)。有无新辅助化疗患者的5年总生存率分别为78.4%和30.1%(P＝0.002)，5年无进展生存率分别为49.1%和25.1%(P＝0.087)。放疗前有无局部电切患者的5年总生存率分别为45.5%和51.9%(P＝0.233)，5年无进展生存率分别为30.8%和39.9%(P＝0.198)。多因素Cox回归分析显示，临床分期(HR＝0.422，95% CI：0.205~0.869)是浸润性膀胱癌患者无进展生存的独立影响因素，临床分期(HR＝0.278，95% CI：0.114~0.678)、同步化疗(HR＝0.391，95% CI：0.165~0.930)、新辅助化疗(HR＝0.188，95% CI：0.058~0.611)、复发(HR＝10.855，95% CI：3.655~32.238)是浸润性膀胱癌患者总生存的独立影响因素。

结论

不可手术局部浸润性膀胱癌通过放疗为主的保膀胱综合治疗可取得满意的远期疗效，大部分患者可保留正常膀胱功能，晚期不良反应可接受，其中早期、同步放化疗、新辅助化疗的患者改善生存尤为明显。

【关键词】膀胱肿瘤；放射治疗；综合治疗；远期疗效

膀胱癌是常见的泌尿系恶性肿瘤，浸润性膀胱癌治疗难度大，目前术前新辅助化疗+根治性膀胱切除+盆腔淋巴结清扫是肌壁浸润性膀胱癌的标准治疗。但膀胱癌患者中位年龄>70岁，往往合并有心脑血管、内分泌等基础疾病，常无法耐受根治性全膀胱切除+盆腔淋巴结清扫的大手术。此外，根治性膀胱切除术大多需要腹壁造瘘，终生携带尿袋，这增加了护理难度，降低了患者的生活质量，因此一部分患者要求保留自身的膀胱功能。在欧美国家，越来越多的膀胱癌患者接受经尿道最大限度电切膀胱肿瘤联合同步放化疗和辅助化疗的保膀胱综合治疗，而将根治性全膀胱切除+盆腔淋巴洁清扫+回肠代膀胱术作为保膀胱综合治疗疗效差或复发后的补救措施。有研究表明，保膀胱综合治疗可使60%~80%的膀胱癌患者保留自身膀胱功能，并取得60%左右的5年总生存率，疗效与根治性全膀胱切除+盆腔淋巴结清扫相当。在我国，由于很多医院缺乏多学科合作团队，膀胱癌保膀胱综合治疗开展较少，关于膀胱癌综合治疗疗效分析的报道也有限。我们于2018年报道过45例膀胱癌的放疗疗效，但只分析了3年生存率和简单的亚组比较。在本研究中，我们在该研究的基础上纳入了接受放疗为主综合治疗的浸润性膀胱癌患者69例，回顾性分析了5年的疗效、膀胱功能保留情况及治疗相关不良反应等，并进行了远期疗效影响因素的单因素和多因素分析，旨在为今后开展浸润性膀胱癌有计划的保膀胱功能综合治疗提供参考。

资料与方法

1．病例资料：

入组标准：(1)经膀胱镜活检明确诊断为浸润性膀胱癌；(2)治疗前通过胸片、超声、CT、MRI、骨扫描等检查明确肿瘤分期，肿瘤病灶局限于盆腔；(3)因患者身体状况较差或肿瘤局部晚期无法行根治性膀胱切除治疗，而接受以放疗为基础的保膀胱综合治疗。1999年3月至2021年12月在中国医学科学院肿瘤医院接受治疗的符合入组条件的膀胱癌患者69例，其中男55例，女14例，年龄33~88岁，中位年龄69岁。

2．治疗情况：

69例患者均接受了放疗，其中膀胱局部放疗8例，全膀胱放疗61例，全膀胱联合盆腔淋巴引流区放疗51例，全膀胱联合局部补量52例。放疗技术以调强放疗为主，普通调强或旋转调强64例(92.8%)。全膀胱放疗剂量为25~61 Gy，中位放疗剂量为45 Gy。肿瘤局部放疗剂量为34~70 Gy，中位放疗剂量为60 Gy。42例患者接受了同步化疗，其中24例化疗药物为顺铂(每周30~40 mg/m²)，11例使用吉西他滨(每周100 mg/m²)，7例使用卡培他滨(每天1 650 mg/m²)。32例患者接受了新辅助化疗，其中26例化疗方案为GC方案(吉西他滨+顺铂)，6例采用其他方案。32例接受新辅助化疗的患者中，5例联合靶向治疗或抗程序性死亡蛋白1免疫治疗，化疗周期数为2~6个，中位化疗周期数为4个。43例患者放疗前接受过经尿道膀胱肿瘤姑息电切术或电切活检术。

3．随访：

采用电话或门诊复诊的方式对患者进行随访，放疗结束后前2年每3个月随访1次，2年后每6个月随访1次，5年后每年随访1次。随访截至2022年5月，随访时间为3~148个月，中位随访时间为76个月，无失访病例。

4．观察指标：

(1)晚期放疗不良反应分级：按照美国肿瘤放射治疗协作组(Radiation Therapy Oncology Group, RTOG)/欧洲癌症治疗研究组(European Organization for Research on Treatment of Cancer, EORTC)的不良反应分级标准对患者的晚期(治疗后≥3个月)放疗不良反应进行评价。(2)膀胱功能保留：如果患者膀胱功能完整，未因任何膀胱症状影响生活质量则认为膀胱功能保留。(3)肿瘤复发：任何影像学检查发现肿瘤复发或转移灶出现或局部肿瘤病灶进展。(4)无进展生存时间(progress－free survival, PFS)：为放疗开始至肿瘤复发或因任何原因导致死亡或最后1次随访的时间。(5)总生存时间(overallsurvival, OS)：为放疗开始至患者因任何原因死亡或最后1次随访的时间。

5．统计学方法：

应用SPSS 25.0软件进行统计分析。采用反向Kaplan－Meier法计算中位随访时间。计数资料组间比较采用χ²检验。生存分析采用Kaplan－Meier法，生存率组间比较采用Log rank检验。预后影响因素的多因素分析采用Cox模型。检验水准α＝0.05。

结  果

一、临床病理特征

69例患者中，Karnofsky功能状态(Karnofsky performance status, KPS)评分≥80分58例，<80分11例；尿路上皮癌63例，鳞状细胞癌2例，腺癌3例，小细胞癌1例；按照2017年第8版美国癌症联合委员会(American Joint Committee On Cancer, AJCC)的分期标准，Ⅱ期1例，Ⅲa期47例，Ⅲb期17例，Ⅳa期3例，Ⅳb期1例；并发肾积水9例。

二、总体疗效

依据RTOG/EORTC不良反应评级标准，69例患者中，晚期泌尿道反应2级7例，消化道反应2级2例，无3级及以上不良反应发生。8例患者在随访期间因膀胱内肿瘤未控失去膀胱功能，其中5例接受膀胱全切术，3例造瘘，其余61例(88.4%)患者至末次随访时均保持正常膀胱功能。随访期间局部复发17例，其中同步放化疗组11例，局部复发率为26.2%(11/42)，非同步放化疗组6例，局部复发率为22.2%(6/27)，两组局部复发率差异无统计学意义(χ²＝0.14，P＝0.709)。远处转移23例(包括2例局部复发伴远转)，其中同步放化疗组10例，远处转移率为23.8%(10/42)，非同步放化疗组13例，远处转移率为48.1%(13/27)，非同步放化疗组的远处转移率高于同步放化疗组(χ²＝4.38，P＝0.036)。69例患者的OS为3~148个月，中位OS为59个月，5年总生存率为47.8%。PFS为2~148个月，中位PFS为20个月，5年无进展生存率为34.4%( 图1 )。

三、浸润性膀胱癌患者预后影响因素分析

1．单因素分析：

单因素分析显示，同步化疗(P＝0.022)、复发(P<0.001)与浸润性膀胱癌患者的无进展生存有关，同步化疗(P<0.001)、新辅助化疗(P＝0.002)、复发(P<0.001)与浸润性膀胱癌患者的总生存有关，而放疗前是否接受过经尿道膀胱肿瘤姑息电切术或电切活检术与浸润性膀胱癌患者的预后无关(P>0.05， 表1 )。

2．多因素分析：

从临床经验角度考虑到年龄、临床分期、治疗方法、复发情况均可能与膀胱癌患者的预后有关，因此将年龄、临床分期、同步化疗、新辅助化疗、电切术和复发引入Cox模型进行多因素回归分析，结果显示，临床分期(HR＝0.422，95%CI：0.205~0.869)是浸润性膀胱癌患者无进展生存的独立影响因素( 表2 )，临床分期(HR＝0.278，95%CI：0.114~0.678)、同步化疗(HR＝0.391，95%CI：0.165~0.930)、新辅助化疗(HR＝0.188，95%CI：0.058~0.611)、复发(HR＝10.855，95%CI：3.655~32.238)是浸润性膀胱癌患者总生存的独立影响因素( 表3 )。

讨  论

膀胱尿路上皮癌是一种常见的恶性肿瘤，对放化疗中度敏感。近年来，随着放疗技术的进步，放疗精确性不断提高，不良反应不断下降，放疗联合化疗和膀胱镜下经尿道肿瘤电切治疗膀胱癌取得显著效果，可治愈半数以上局限于膀胱的肌壁浸润癌，同时使60%~80%的患者保留了自身的膀胱功能。因此国外对膀胱癌越来越多地开展保膀胱综合治疗，中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组也于2022年发布了中国膀胱癌保膀胱治疗多学科诊治协作共识。但目前我国开展有计划的膀胱癌保膀胱综合治疗较少，以放疗为基础的综合治疗在不可手术或拒绝手术的膀胱癌患者中的应用明显低于国外，这与国内缺乏多学科诊疗团队的密切合作、医师和患者对以放疗为主的综合保膀胱治疗认知不足有关。

2018年我们曾报道过45例浸润性膀胱癌的放疗疗效，即便是年老体弱或局部肿瘤较晚无法手术的膀胱癌患者，通过以放疗为主的综合治疗，部分患者仍可取得长期肿瘤控制并保留膀胱功能，严重的不良反应少见。鉴于该报道病例数较少，而且只做了3年生存分析和单因素分组比较，具有一定的局限性，我们此次纳入了更多接受以放疗为主综合治疗的浸润性膀胱癌病例，并做了相对长期(5年)的治疗疗效和膀胱功能保留情况随访，进行了5年生存率的多因素影响因素分析，结果更有说服力。

本组病例多为年老体弱、合并症多、局部肿瘤较晚、外科评估不可手术的病例，经过单纯放疗或以放疗为主的综合治疗，仍取得了近半数的长期生存(5年总生存率为47.8%)，且至末次随访时膀胱功能保留率达88.4%，我们认为这一疗效优于之前45例的分析结果(3年OS 51.0%，至末次随访时膀胱功能保留率84.4%)，这考虑与放疗技术改进(使用图像引导放疗技术)，近些年化疗方案应用更加标准(GC方案)，以及部分患者综合了靶向和免疫治疗有关。George等报道了60例局部晚期膀胱癌以放疗为基础的综合治疗结果，5年总生存率为36%，5年膀胱功能保留率为56%。Zhong等分析了2013年以前美国国家癌症数据库中肌壁浸润性膀胱癌接受保膀胱综合治疗和接受根治性膀胱切除术的疗效，4年总生存率分别为39.1%和42.6%。这两项研究纳入的均为相对早些年代的病例，疗效低于本研究中的患者。现在随着放疗技术的进步和综合治疗药物的改进，不可手术的局部浸润性膀胱癌可取得越来越好的治疗疗效。2021年Kumor等分析真实世界的膀胱癌治疗数据后发现，在≥65岁患者人群中，标准方案的同步放化疗综合治疗其疗效与根治性膀胱切除综合新辅助化疗疗效相当。因此，当代放疗技术和药物治疗下的保膀胱综合治疗值得推广。

无论是采取保膀胱综合治疗还是根治性全膀胱切除术，临床分期都是影响膀胱癌疗效的重要因素。Chung等报道，340例浸润性膀胱癌接受放疗为基础的治疗后5年生存率随着T分期增加逐步下降，T2a期、T2b期、T3b期、T4a期和T4b期患者的5年生存率依次为48%、37%、21%、13%和8%。Mak等也报道，肌壁浸润性膀胱癌患者经保膀胱综合治疗后，T2期和T3~4期患者的5年总生存率分别为62%和49%，10年总生存率分别为41%和30%(P＝0.002)。一项来自荷兰的研究也表明，临床分期是影响膀胱癌患者生存的重要因素。本研究的多因素Cox回归分析结果显示，临床分期是膀胱癌患者保膀胱综合治疗后无进展生存和总生存的独立影响因素，这是与临床实践相符合的。

本研究组2018年的研究已经证实同步放化疗可以使膀胱癌患者获得生存优势，有无同步化疗膀胱癌患者的3年总生存率分别为64%和30%(P＝0.001)。本研究在增加病例数、延长随访时间后，我们同样可以观察到同步放化疗的巨大优势，不仅同步放化疗患者的5年生存率明显优于非同步放化疗患者，而且远处转移率更低。BC2001研究是英国在肌壁浸润型膀胱癌中开展的一项放疗同步氟尿嘧啶+丝裂霉素化疗对比非同步放化疗的随机对照Ⅲ期研究，其结果显示，同步放化疗显著提高了膀胱癌局部区域的控制率，同步放化疗组的2年无复发生存率为67%，而非同步放化疗组为54%(P＝0.030)，同步放化疗组的5年总生存率也优于非同步放化疗组，分别为48%和35%。这一研究的长期(10年)随诊结果仍显示出同步放化疗较非同步放化疗在局部区域控制和保存膀胱功能上的优势(局部区域控制：HR＝0.61，95%CI：0.43~0.86；挽救性膀胱切除风险：HR＝0.54，95%CI：0.31~0.95)。Coppin等也前瞻性比较了放疗同步顺铂化疗与非同步放化疗治疗T2~4bN0膀胱癌的疗效，结果显示，同步放化疗局部区域控制率明显高于非同步放化疗，同步放化疗盆腔复发风险只有非同步放化疗的50%。我们认为，膀胱尿路上皮癌对放化疗中度敏感，同步化疗除协同杀伤肿瘤外，同时还提高了肿瘤细胞对放疗的敏感性，因此能提高放疗疗效。

一项国际多中心Ⅲ期临床研究表明，浸润性膀胱尿路上皮癌局部治疗前(手术或放疗)进行3周期CMV方案(顺铂+甲氨蝶呤+长春花碱)新辅助化疗能使10年生存率提高6%。对11项研究3 000例浸润性膀胱癌患者的Meta分析显示，与单纯局部治疗相比，以顺铂为基础的新辅助化疗联合局部治疗使5年总生存率提高了5%，使5年疾病特异生存率提高了9%。因此美国国立综合癌症网络指南和欧洲泌尿协会指南均建议对浸润性膀胱癌患者应用以顺铂为基础的新辅助化疗。本研究结果显示，有无新辅助化疗膀胱癌患者的5年生存率分别为78.4%和30.1%，差异显著，也表明新辅助化疗的使用能够改善膀胱癌患者的远期生存。2021年报道的我院有计划保膀胱综合治疗的结果显示，新辅助化疗后能降期至≤T1期的患者是保膀胱综合治疗的合适病例，其3年总生存率和无复发生存率分别为88.4%和60.0%，不劣于根治性膀胱切除术的74.3%和37.5%。甚至有学者认为，行保膀胱综合治疗时，只要膀胱癌患者身体状况允许就应当联合新辅助化疗。近年来各指南规范了浸润性膀胱癌以顺铂为基础的新辅助化疗方案，并推荐了免疫治疗的综合应用，化疗方案和系统药物的改进也提高了新辅助化疗的应用地位。

复发也是影响膀胱癌患者远期疗效的重要因素。有研究表明，浸润性膀胱癌治疗后复发其预后明显转差，是生存的不良预后因素(HR＝1.894，P＝0.076)。本研究结果显示，复发组和未复发组患者的5年总生存率分别为25.4%和80.1%，多因素Cox回归分析显示，复发也是膀胱癌患者总生存的独立影响因素(HR＝5.327，95%CI：2.628~10.80)。本研究纳入的绝大部分患者是因身体状况差或分期晚而不能手术的病例，肿瘤一旦复发，其浸润和转移能力更强，对治疗更加抗拒，且患者经反复治疗身体状况更差，多数都难以耐受更多疗程的化疗和放疗，部分患者还会因为复发产生恐惧心理，导致复发肿瘤进展快，患者生存率急剧下降。

美国麻省总医院的研究表明，肌壁浸润性膀胱癌行保膀胱综合治疗，肿瘤电切越彻底疗效越好，膀胱镜下肉眼切除肿瘤完全的患者5年总生存率、5年肿瘤相关生存率分别为57%和68%，而不完全切除者为43%和56%。Büchser等的研究也表明，最大限度肿瘤电切是膀胱癌患者长期生存的重要影响因素(HR＝0.444，P＝0.012)。本研究未能体现经尿道膀胱肿瘤电切术的优势，可能是因为本组患者以Ⅲ、Ⅳ期病例为主，病期较晚，电切不彻底，大部分患者仅做了电切活检，也未行二次电切评价疗效，故难以反映电切术与整体疗效的关系。

本研究也存在一定的局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究，患者接受治疗的时间跨度大，纳入分析的病例数相对较少，可能带来选择性偏倚，对统计分析结果的准确性造成不利影响。其次，本研究的入组病例多为病期较晚或年老体弱合并症较多的患者，由于患者的肿瘤情况不同，并受到患者身体状况限制，每例患者接受的治疗方法和治疗强度无法统一，也会影响到统计分析结果。因此，本研究的结果有待大样本真实世界数据或前瞻性临床试验来验证。

总之，不可手术的盆腔局限性膀胱癌通过同步放化疗可取得满意的局部控制率和生存率，大部分患者可以保留正常的膀胱功能，不良反应可以接受，以同步放化疗为基础的综合治疗越来越成为盆腔局限浸润性膀胱癌的合理选择。