多中心 | 皮下注射恩沃利单抗治疗中国晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究

刘容锐, 古善智, 周铁, 等. 皮下注射恩沃利单抗治疗中国晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(10):898-903. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20220530-00373.

 摘   要 

目的

评估恩沃利单抗单药治疗中国晚期实体瘤患者的初步疗效及安全性。

方法

研究为一项开放、多中心、剂量递增和剂量扩展的前瞻性Ⅰ期临床研究，剂量递增阶段采用改良的"3+3"设计在6个剂量组(0.1~10.0 mg/kg)中进行，皮下注射每周给药1次。剂量扩展阶段分别在2.5和5.0 mg/kg剂量组进行。

结果

截至2019年9月2日，共287例实体瘤患者入组并接受恩沃利单抗治疗。在剂量递增阶段未观察到剂量限制性不良反应。所有级别和3~4级药物相关治疗期间不良事件发生率分别为75.3%(216/287)和20.6%(59/287)。所有级别的免疫相关不良反应发生率为24.0%(69/287)，常见免疫相关不良反应(发生率≥2%)包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、免疫相关性肝炎和皮疹。3.8%(11/287)的患者发生注射部位反应，均为1~2级。在216例疗效可评估的患者中，客观缓解率和疾病控制率分别为11.6%和43.1%，中位缓解持续时间为49.1周(95% CI：24.0~49.3周)。药代动力学结果显示，恩沃利单抗的体内暴露量与剂量成正比，达到血药峰浓度的时间为72~120 h。

结论

皮下注射恩沃利单抗显示出良好的安全性和初步抗肿瘤活性。

【关键词】恶性肿瘤；恩沃利单抗；抗程序性死亡受体配体1抗体；疗效；安全性

程序性死亡受体1(programmed death-1, PD-1)/程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1, PD-L1)抑制剂已被美国食品药品监督管理局和国家药品监督管理局批准用于多个瘤种的广泛治疗。其他已获批的PD-1/PD-L1抗体均为静脉输注给药，恩沃利单抗是全球首个通过皮下注射给药途径的特异性阻断PD-L1的单域抗体药物，中国于2021年批准恩沃利单抗用于治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high, MSI-H)或错配修复缺陷(deficient mismatch repair, dMMR)的晚期实体瘤。恩沃利单抗是一种重组人源化抗PD-L1单域抗体(domain antibody, dAb)和人免疫球蛋白IgG1可结晶区的融合蛋白，实际分子质量约为82~84 kDa，仅有传统抗体分子质量的一半，具有高稳定性和高水溶性，可以达到200 mg/ml的高浓度，适用于皮下注射给药。同时恩沃利单抗的分子结构也使体内半衰期和作用时间延长，克服了dAb半衰期较短的缺陷 。在美国进行的晚期实体肿瘤首次人体Ⅰ期研究证实，恩沃利单抗在固定剂量300 mg每4周1次给药的稳态半衰期可长达23 d 。恩沃利单抗分别在美国、中国、日本开展了3项Ⅰ期临床研究，其中以中国研究的样本量最大。本研究现报告恩沃利单抗在中国成人晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。

资料与方法

1．试验设计：

本研究是恩沃利单抗单药治疗晚期实体瘤的一项开放、多中心的前瞻性Ⅰ期临床研究。试验分为剂量递增、剂量扩展2个阶段。在剂量递增阶段共设6个剂量组，分别为0.1、0.3、1.0、2.5、5.0、10.0 mg/kg组，皮下注射，每周给药1次。0.1及0.3 mg/kg剂量组采用加速滴定法剂量递增，首先在0.1mg/kg剂量组入组1例患者，如果在第1个治疗周期(28 d内)未发生≥2级药物相关的不良事件，则递增至下一个剂量组，如果在第1个治疗周期(28 d内)发生≥2级药物相关的不良事件，则在该剂量组继续纳入2例患者，并从该剂量组开始调整为传统"3+3"设计剂量递增；1.0、2.5、5.0和10.0 mg/kg剂量组采用传统"3+3"设计剂量递增。剂量限制性不良反应(dose-limiting toxicities, DLT)观察期为首次给药后28 d内，如未出现DLT则继续剂量爬坡，直至出现最大耐受剂量。剂量扩展分别在2.5和5.0 mg/kg剂量组进行(均为每周给药1次)。从用恩沃利单抗开始计算患者每12周(±7 d)进行1次肿瘤影像学评估，评估依据为实体瘤疗效评定标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)1.1版本。患者持续接受恩沃利单抗治疗直至出现疾病进展或不可耐受的恩沃利单抗不良反应或死亡或撤回知情同意。根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.03版对不良事件的严重程度进行分级。全组患者在治疗期间和末次研究用药后第30天内进行安全性访视，治疗终止后每3个月(±14 d)进行1次生存随访。

本研究经解放军总医院第五医学中心伦理委员会审批通过(伦理批准号：2017-1-6-1)，并按照《赫尔辛基宣言》指南和当地法律法规进行。所有患者在入组前均提供书面知情同意书。

2．主要入排标准：

纳入标准：(1)经病理组织学确诊的晚期实体瘤患者，经标准治疗后疾病进展或无有效治疗手段；(2)年龄18~75岁；(3)美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分为0或1分；(4)根据RECIST 1.1版本至少存在1处可测量病灶；(5)组织器官功能良好。排除标准：(1)有活动性自身免疫性疾病病史需要系统性类固醇或免疫抑制剂治疗；(2)既往接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者。

3．DLT：

在剂量递增阶段首次给药后28 d内出现的与恩沃利单抗有关的以下不良事件将被归类为DLT：(1)5级不良事件；(2)任何4级血液学不良事件，3级中性粒细胞减少伴发热或3级血小板减少伴出血倾向、需要输注血小板；(3)任何4级免疫相关不良事件，3级免疫相关不良事件经最佳支持治疗后3 d内未缓解至≤2级，发生需要对患者进行医学干预或实验室检查结果异常导致住院，或实验室检查结果异常持续>1周的其他3~4级非血液学不良事件。

4．研究终点：

本研究的主要研究终点是恩沃利单抗的安全性，次要研究终点为客观缓解率(objective response rate, ORR)、疾病控制率(disease control rate, DCR)、缓解持续时间、总生存时间(overall survival, OS)以及药代动力学参数。

5．统计学方法：

在所有至少接受过1次恩沃利单抗治疗的患者中评估安全性。研究者在筛选期和首次给药后每12周进行1次疗效评估，筛选期后至少有1次疗效评估的患者定义为疗效可评价分析集。基于最佳疗效计算ORR(完全缓解与部分缓解患者之和在疗效可评价人群中所占比例)、DCR(完全缓解、部分缓解与疾病稳定患者之和在疗效可评价人群中所占比例)，采用Exact法估计总体95% CI。

结  果

1．临床病理特征：

2017年3月31日至2019年1月16日，共纳入415例晚期实体瘤患者，其中128例不符合纳入标准，287例患者接受过至少1次恩沃利单抗单药治疗(剂量递增阶段17例，剂量扩展阶段270例)。287例患者中，0.1 mg/kg剂量组2例，0.3 mg/kg剂量组2例，1.0 mg/kg剂量组3例，2.5 mg/kg剂量组247例，5.0 mg/kg剂量组30例，10.0 mg/kg剂量组3例。安全性分析集287例患者中，216例患者接受过至少1次基线后(首次用药前)疗效评估(疗效可评价分析集216例)，药代动力学分析集17例，DLT分析集14例。截至2019年9月2日，265例患者终止研究药物治疗，疾病进展是最主要的终止治疗原因(64.9%，172/265)，受试者要求终止治疗26例(9.8%)，因不良事件终止治疗18例(6.8%)，撤回知情同意15例(5.7%)，因依从性差终止治疗11例(4.2%)，死亡11例(4.2%)，研究者决定终止治疗9例(3.4%)，因其他原因终止治疗3例(1.1%)。截至2019年9月2日，仍有22例患者继续接受恩沃利单抗治疗。

287例患者年龄为20~74岁，中位年龄为54岁，全组患者的临床病理特征见 表1 。

2．安全性分析：

在剂量探索阶段的6个剂量组中均未观察到DLT，未确定最大耐受剂量。287例患者中，75.3%(216/287)的患者发生至少1次药物相关治疗期间不良事件，常见(发生率≥5%)的药物相关治疗期间不良事件包括天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate alanine aminotransferase, AST)升高、谷氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)升高、血胆红素升高、皮疹、甲状腺功能减退症、贫血、白细胞计数降低、乏力；20.6%(59/287)的患者发生了3~4级药物相关治疗期间不良事件；1.0%(3/287)的患者发生5级药物相关治疗期间不良事件(1例药物关系无法判断，2例可能有关)。全组患者药物相关治疗期间不良事件详见 表2 。9.4%(27/287)的患者发生药物相关治疗期间严重不良事件，发生例数≥2例的为肺部感染(1.0%，3/287)、发热(0.7%，2/287)、感染性肺炎(0.7%，2/287)、肝功能异常(0.7%，2/287)和乏力(0.7%，2/287)。5.2%(15/287)的患者发生导致永久停药的药物相关治疗期间不良事件。

79.1%(227/287)的患者发生治疗期间特别关注不良事件，发生率≥10%的治疗期间特别关注不良事件包括肝脏不良事件(51.6%，148/287)、感染(29.6%，85/287)、皮肤反应(18.5%，53/287)、内分泌不良事件(17.1%，49/287)和肾脏不良事件(11.8%，34/287)。治疗期间肝脏不良事件在所有类别中发生率最高(51.6%，148/287)，但以1~2级为主。治疗期间肝脏不良事件发生率与患者基线肝脏情况密切有关，基线无肝脏肿瘤以及肝转移瘤患者的发生率(41.0%，55/134)低于基线有肝胆肿瘤患者(64.5%，49/76)、肝转移患者(57.1%，44/77)及总体人群(51.6%，148/287)。3.8%(11/287)的患者发生注射部位反应，均为1~2级。

所有级别的免疫相关不良反应发生率为24.0%(69/287)，常见的(发生率≥2%)免疫相关不良反应包括甲状腺功能减退(10.5%，30/287)、甲状腺功能亢进(4.9%，14/287)、免疫相关性肝炎(3.5%，10/287)和皮疹(2.4%，7/287)。2例(0.7%，2/287)患者发生免疫性肺炎，未观察到免疫相关性结肠炎、垂体炎、肾上腺功能不全、免疫性胰腺炎和免疫性神经系统不良事件。

3．疗效分析：

216例患者可评估疗效，25例(20例已确认，5例未确认)部分缓解(partial response, PR)，ORR和DCR分别为11.6%和43.1%。中位缓解持续时间为49.1周(95% CI：24.0~49.3周)，截至2019年9月2日，其中12例仍在缓解持续中。64.0%(16/25)的缓解患者在首次疗效评估时即获得缓解，中位至缓解时间为12.1周(95% CI：12.0~23.4周)。全组患者的疗效情况见 表3 。

本研究共纳入10例疗效可评价的肾细胞癌患者(2.5 mg/kg剂量组9例，5.0 mg/kg剂量组1例)，其中5例患者既往一线治疗失败，3例患者既往接受过二线及以上线治疗，ORR为50%，DCR为100%。6例疗效可评价的软组织肉瘤患者(均为2.5 mg/kg剂量组)中，3例患者既往一线系统治疗失败，3例患者既往接受过二线及以上线治疗，ORR为33.3%，DCR为83.3%( 表4 )。另外，有2例晚期实体瘤患者(结肠癌和胃癌患者)在接受2.5 mg/kg每周给药1次治疗后获得客观缓解，截至2019年9月2日仍在继续接受研究药物治疗且持续缓解中，后经病理进一步证实此2例患者均为dMMR。

4．药代动力学分析：

在剂量递增阶段17例患者中进行的药代动力学分析显示，单次皮下注射恩沃利单抗后，不同剂量组(0.3、1.0、2.5、5.0和10.0 mg/kg剂量组)的中位达峰时间为72~120 h；恩沃利单抗体内的暴露量随给药剂量的增加而增大( 图1 )。在1.0~10.0 mg/kg剂量范围内表观清除率和表观分布容积基本不随给药剂量递增而变化。单次给药后血药峰浓度、药时曲线下面积(area under the concentration time curve, AUC)AUC _0~t(从给药开始到最后1个可测定浓度的采集时间t的AUC)和AUC _0~inf(从给药开始到无限时间的AUC)与给药剂量呈一定的比例化反应关系。多次给药后，1.0 mg/kg剂量组在连续给药8~10周期后血药峰浓度及AUC达稳定状态，2.5、5.0和10.0 mg/kg剂量组连续给药4~6周期后基本均达稳定状态( 图2 )。

讨  论

本研究在剂量递增和剂量扩展阶段分别纳入了17例及270例中国晚期实体瘤患者，结果显示，恩沃利单抗0.1~10.0 mg/kg每周给药1次皮下注射耐受性良好，并显示出抗肿瘤活性。近年来针对抗肿瘤治疗替代给药方式的研究逐渐增多。皮下注射相较静脉输注可以节约医疗机构及患者的时间成本，在长期抗肿瘤治疗的时间安排上有更多的灵活性 。目前，将静脉给药的传统抗体药物开发为皮下注射，通常需要将药物与重组人透明质酸酶联合以增强药物在皮下组织的渗透 。另外，若皮下注射量超过2 ml，会受到皮下局部细胞外基质生理学的限制，并带给患者较高程度的疼痛感受 。而恩沃利单抗以1 ml∶200 mg的高浓度制剂成药，不需要任何修饰或组合来支持皮下注射给药，且以较少的给药量达到抗肿瘤治疗效果，尽可能减轻患者痛苦。

本研究显示，恩沃利单抗的安全性特征与其他已上市的抗PD-1/PD-L1抗体基本一致 ，因采用皮下注射给药，具有注射部位反应，但发生率低且均为1~2级。本研究未观察到特有的或高于其他同类产品的免疫相关不良反应，免疫相关性肺炎发生率仅为0.7%，且无致死情况发生，未发生免疫相关性结肠炎。相较于纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的单药临床研究中观察到的免疫相关性肺炎(发生率分别为3.1%和3.4%)及免疫相关性结肠炎(发生率分别为2.9%和1.7%) ，恩沃利单抗发生具有致命威胁的严重免疫不良反应的风险不高于同类产品，但本研究样本量有限，还需要进一步观察。

本研究为泛瘤种设计，肿瘤类型多且未经生物标志物选择，入组患者治疗选择少，预后较差，但恩沃利单抗单药仍在多个肿瘤类型患者中观察到抗肿瘤活性和疗效持久性，包括肾细胞癌、肝细胞癌、胆管细胞癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、软组织肉瘤、食管癌、胸腺癌、鼻咽癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌等。在10例疗效可评价的肾细胞癌患者中，ORR达50%，DCR达100%，高于CheckMate 025研究中纳武利尤单抗单药治疗组的ORR(25%) ，尽管本研究样本量有限，但也体现了恩沃利单药治疗在肾细胞癌中的抗肿瘤活性。本研究入组的2例dMMR患者在接受2.5 mg/kg每周给药1次治疗后均获得长期的持续缓解，与恩沃利单抗在既往治疗失败的转移性dMMR/MSI-H实体瘤的关键Ⅱ期试验 中观察到的疗效一致。本研究25例缓解的患者中位缓解持续时间长达49.1周(95% CI：24.0~49.3周)，符合免疫治疗的特点。

综上所述，恩沃利单抗单药治疗具有良好的安全性，与其他已上市的抗PD-1/PD-L1抗体基本一致，注射部位反应发生率低。恩沃利单抗单药治疗在多个剂量组中显示出一定的临床疗效，在部分肿瘤类型中效果显著，为后续临床研究提供基础。