基于罕见家系探讨遗传咨询与预防性手术在遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征中的实施要点

刘双环, 董林, 李斌, 等. 基于罕见家系探讨遗传咨询与预防性手术在遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征中的实施要点[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(9):796-802. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20211108-00825.

 摘   要 

目的

分析典型遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征(HBOCS)的临床病理特征及家族遗传特点，探讨遗传咨询及预防性手术的具体实施及意义。

方法

以2017年12月至2020年12月中国医学科学院肿瘤医院诊治的HBOCS姐妹4例患者为研究对象，对其进行乳腺癌易感基因(BRCA)检测及遗传咨询，追溯家族史并绘制家系图。

结果

研究对象家系中三代共7例患者分别患乳腺癌、卵巢癌及输卵管癌(Ⅰ 2、Ⅱ 4、Ⅱ 8、Ⅲ 7、Ⅲ 10、Ⅲ 11、Ⅲ 12)，其中1例(Ⅲ 7)先后患乳腺癌和卵巢癌。第一代患者(Ⅰ 2)患癌年龄为60岁，第二代(Ⅱ4、Ⅱ8)患癌年龄均为55岁，第三代(Ⅲ 7、Ⅲ 10、Ⅲ 11、Ⅲ 12)患癌年龄为42~50岁。HBOCS家系同代4例患者于肿瘤医院治疗，基因检测均发现胚系BRCA1突变。2例已经患卵巢癌(Ⅲ 10、Ⅲ 12)；1例实施预防性全子宫双附件切除时发现输卵管癌(Ⅲ 11)，补充分期术后发现盆腔淋巴结转移；另有1例未患癌者接受预防性双侧输卵管切除术(Ⅲ 15)。

结论

HBOCS家系较为罕见，符合患者患癌逐代年轻化特点。重视卵巢癌患者的遗传咨询，及时发现HBOCS家系行基因检测及预防性手术非常关键。

【关键词】卵巢肿瘤；遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征；乳腺癌易感基因；遗传咨询；预防性手术

卵巢上皮性癌的死亡率居妇科恶性肿瘤首位，全球卵巢癌5年生存率仅49%，因起病隐匿，早期诊断困难，如何预防和降低卵巢癌的发病与死亡风险是当前的研究热点。超过20%的卵巢癌与遗传相关，其中以遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征(hereditary breast-ovarian cancer syndrome, HBOCS)最为典型，占所有卵巢癌的10%~15%。HBOCS具有鲜明的遗传特征，家系中约90%的患者携带乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility genes, BRCA)致病突变且发病组织学类型以高级别浆液性癌为主。因此，针对HBOCS家系进行精准化遗传咨询、基因检测及干预对卵巢癌尤其是高级别浆液性癌的一级预防具有重要意义。

美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南推荐对所有卵巢癌已发病者行BRCA检测及家系咨询，及时筛查家族中的HBOCS患者。美国妇产科医师学会及妇科肿瘤学会也提出HBOCS筛查及干预方案，目前认为双侧附件切除是HBOCS患者预防性手术的标准术式，可将BRCA1/2致病性突变携带者的发病风险下降80%~85%，全因死亡率下降77%。然而基于盆腔高级别浆液性癌起源输卵管的学说，年轻患者以预防性双侧输卵管切除取代双附件切除的合理性引起关注。在中国等发展中国家，卵巢癌遗传咨询及BRCA检测工作并未推广，预防性手术亟待开展。本文通过对1个罕见的HBOCS家系进行报道，探讨卵巢癌遗传咨询及预防性手术的相关问题。

资料与方法

1．临床资料：

自2017年12月至2020年12月，选取来自同一HBOCS家系的4例患者(患者为姐妹关系)，其中2例因发现晚期卵巢癌先后于中国医学科学院肿瘤医院接受手术及化疗。以这2例患者为线索，对其余2例患者施行了预防性手术，后对患者进行随访，末次随访时间为2021年10月31日。4例患者病理切片均经我院高年资病理科医师复核。本研究经我院伦理委员会批准(审批号：NCC2020-223)。

2．基因检测：

对HBOCS家系中的4例患者行基因检测，均采用二代测序法检测BRCA胚系突变，标本来源为外周血。BRCA基因检测基于杂交捕获方法构建文库并进行质控。检测结果采用ClinVar数据库和BRCA Exchange数据库进行解读。根据国际癌症研究机构分类，将变异的致病性分为致病性、可能致病性、意义未明、可能良性以及良性，解读标准参考《美国分子病理学会序列变异解读标准和指南(2015版)》《美国分子病理学会/美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会癌症序列变异解读和报告的标准和指南(2017版)》。

3．HBOCS遗传咨询及家系谱绘制：

采用电话问诊及问卷调查的方式详细询问患者三代以来的家族构成、成员健康及生存状况。明确恶性肿瘤患者的发病年龄、疾病类型、治疗措施及预后，绘制家系图谱。

结  果

1．HBOCS遗传家系患癌特征：

该HBOCS家族家系图如 图1 所示，涵盖三代人，共7例患者患癌，包括乳腺癌1例，卵巢癌4例，输卵管癌1例，同时患卵巢癌及乳腺癌1例。第一代中患者Ⅰ 2于60岁发病并死于乳腺癌。第二代中Ⅱ 4、Ⅱ 8均于55岁发生卵巢癌，未行手术及化疗，后死亡。第三代患者Ⅲ 7分别于42岁、44岁诊断卵巢癌、乳腺癌，于当地医院治疗。Ⅲ 10(本家系的先证者)、Ⅲ 12分别于50岁、45岁诊断卵巢癌并于我院接受手术及化疗，Ⅲ 11 50岁时于我院行预防性双侧附件切除术，手术时已发生输卵管癌，诊断为ⅢA1期。以上患者Ⅲ 10、Ⅲ 12及Ⅲ 11为本院治疗已患癌的HBOCS患者，经家系分析此3例经父系途径遗传。Ⅲ 15于37岁时于外院行预防性手术，未患癌。

2．HBOCS家系4例患者的基因突变特征：

对本研究中我们对Ⅲ 10、Ⅲ 11、Ⅲ 12及Ⅲ 14姐妹4人行胚系BRCA检测，均提示相同类型BRCA1突变，从而确定Ⅲ 14为未患癌的HBOCS患者。4例基因检测结果显示，BRCA1基因(NM_007294.3)的c.2138C>G突变，杂合型，无义突变，造成BRCA1蛋白提前翻译终止(p.Ser713Ter)，详见 图2 。结合ClinVar数据库和BRCA Exchange数据库分析，判断该突变为致病突变。

3．HBOCS家系4例患者的临床病理特征及治疗：

本研究共纳入HBOCS家系的4例患者，3例已患癌。其中2例(Ⅲ 10、Ⅲ 12)在我院初诊为卵巢高级别浆液性癌ⅢC期。Ⅲ 10患者于2017年12月首先发病，进行辅助化疗后予中间型肿瘤细胞减灭术及化疗，初始治疗后11个月复发。Ⅲ 12患者于2019年3月10发病，行肿瘤细胞减灭术及化疗，初始治疗后6个月复发。

因以上2例先后发生卵巢癌，我们对患者Ⅲ 11、Ⅲ 14行基因检测及家族遗传咨询，确定为HBOCS家系。2019年4月19日对Ⅲ 11患者行全子宫及双侧附件切除的预防性手术，术中探查未发现肿瘤，术后病理提示左侧输卵管0.15 cm高级别浆液性癌病灶，细胞异型性明显，核分裂相多见( 表1 )。免疫组化：ER(3＋)，Ki-67(＋40%)，P16(3＋)，P53(＋50%)，WT1(3＋)。2019年6月12日行补充分期术，病理提示孤立性左侧盆腔淋巴结转移( 图3 )，综上诊断为输卵管癌ⅢA1期。患者术后进行辅助化疗，初始治疗后随诊23个月，未复发。

Ⅲ 14为BRCA1致病性突变携带者，于2019年5月17日实施预防性手术，因其要求保留生育功能，经充分知情后实施双侧输卵管切除术，术后病理未见肿瘤征象。随访29个月，未见肿瘤发病。

讨  论

本研究的HBOCS家系中，三代共有7例患者患癌。Piver等总结了658个具有遗传倾向的卵巢癌家族，其中有6例卵巢癌/输卵管癌患者的家族仅占所有研究家族的0.2%，同代4例先后患癌仅见1个家族。本文报道了同代有4例发病的HBOCS家系，属于十分罕见。根据现有研究，HBOCS家族中同代2例患癌最多见，同代≥3例患者相继发病者一般见于个案报道。值得注意的是，文献报道HBOCS中母系遗传与父系遗传之间的比例约为5∶1。本研究中4例患者(Ⅲ 10、Ⅲ 11、Ⅲ 12、Ⅲ 14)的致病突变均经父系遗传，亦属罕见。

本研究中HBOCS患者的患癌年龄呈现逐代年轻化特点。HBOCS家系的研究显示，家系中患癌年龄有逐代提前的特点。本家系中第一代、第二代、第三代患者的发病年龄分别为60岁、55岁、42~50岁，每一代的发病年龄逐渐提前约5年，符合文献报道的特征。子代患癌年龄的提前为筛查及干预措施的实施提供参考。

HBOCS患者中有近90%携带BRCA致病突变，这些患者患卵巢/输卵管/腹膜癌的终生风险达60%。本研究中Ⅲ 10、Ⅲ 12相继发病后，对其姐妹(Ⅲ 11、Ⅲ 14)进行基因检测，均发现BRCA1突变，从而挖掘出本HBOCS家族。2021年NCCN指南建议所有卵巢癌患者其一级或二级亲属应及时行基因检测。据此，本家族中出现Ⅲ 10先证者时就应对其家族进行遗传咨询及基因检测，或许可以提前发现本HBOCS家族，提早对Ⅲ 12、Ⅲ11进行干预，消除其2年后患病风险。另一方面，积极进行BRCA基因检测可协助判断HBOCS患者预后，指导维持治疗。既往研究表明，BRCA突变患者对铂类药物更敏感，具有更好的预后。一项研究对纳入的626例卵巢癌患者进行BRCA基因检测，结果显示有218例患者合并BRCA1/2致病性突变，合并BRCA突变的患者3年总生存率显著高于无突变者。Gallagher等发现BRCA基因状态是影响卵巢癌患者总生存期的独立预后因素。Kotsopoulos等在1421例卵巢癌中发现，BRCA突变状态不影响卵巢癌患者10年总生存期，但与BRCA基因野生型患者相比，BRCA突变患者对含铂化疗敏感性更高。HBOCS患者还可凭借BRCA突变检测结果制定腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase, PARP)抑制剂的维持治疗方案。PARP为一种单链DNA损伤修复酶，PARP抑制剂通过PARP抑制和PARP捕获方式发挥作用。BRCA基因是重要的抑癌基因，参与双链DNA同源重组修复，维持基因组的稳定。当存在BRCA基因突变的卵巢癌患者应用PARP抑制剂时，受损DNA既无法获得碱基切除修复，也不能进行双链DNA修复，最终导致肿瘤细胞死亡，为"合成致死"效应。基于多项前瞻性临床研究，目前指南推荐的适用于卵巢癌的PARP抑制剂包括奥拉帕利、尼拉帕利及芦卡帕利。临床上依照患者BRCA基因及其他同源重组修复基因状态判断PARP抑制剂获益情况，进行相应的药物选择。综上，临床提高一级预防的意识，对先证者及时进行遗传咨询及基因检测是十分重要的。

预防性手术是当前卵巢癌一级预防的主要策略，手术时机的选择是关键因素之一，其中年龄为重要因素。散发人群患卵巢癌的平均年龄为59岁，而HBOCS患者为49岁，其中携带BRCA1突变者较BRCA2突变者更早发。本研究家系中卵巢癌/输卵管癌患者的发病年龄平均46.8岁，与文献报道近似。一项前瞻性研究纳入5783例携带致病性BRCA1/2变异的女性，40岁以下、40~49岁、50~59岁BRCA1突变者在预防性手术中发现卵巢癌/输卵管癌/腹膜癌的比例为1.5%、3.8%及1.7%。对于BRCA2突变患者，60~69岁亚组发病率最高。由此，NCCN指南推荐BRCA1致病突变者在35~40岁行预防性手术，BRCA2患者可将手术延迟至40~45岁。本研究中对患者Ⅲ 11行预防性手术时已50岁，晚于指南推荐年龄，术后发现其已患晚期输卵管癌，对本例患者以预防为目的手术失去作用。因此，对于HBOCS尤其是合并BRCA1突变的患者，实施预防性干预应重视年龄因素。

本研究中Ⅲ 11的术后病理显示输卵管远端官腔内0.15 cm的高级别浆液性癌病灶，卵巢未见肿瘤，这为高级别浆液性癌的输卵管起源学说提供了有力佐证。该学说认为肿瘤起源于输卵管伞端或远端早期浆液性增殖，逐步发展为浆液性上皮内病变、浆液性黏膜内癌，经盆腹腔种植播散至卵巢及腹膜，发生高级别浆液性癌。据此，NCCN指南推荐在预防性手术中注重输卵管的病理检查。在处理输卵管标本时应依据SEE-FIM原则仔细检查伞端黏膜以发现隐匿病灶，其余部分按照2~3 mm间隔横向取材。Wong等指出术中送检输卵管快速病理可检出42%隐匿性癌，建议将快速病理纳入预防性手术的常规。本研究中Ⅲ 11初次手术中未送检输卵管快速病理，依据术中石蜡病理明确诊断从而补充了二次手术。预防性手术中对输卵管进行快速病理评估方法的必要性有待进一步探讨。

患者Ⅲ 14在37岁时实施预防性手术，因顾虑生活质量下降，选择双侧输卵管切除术，随访至今未见患癌。目前，双附件切除术是NCCN指南推荐的主流术式，然而对年轻患者切除卵巢导致不孕及绝经相关问题会影响其生活质量。有学者提出可先行预防性双侧输卵管切除，再延迟至绝经后切除双侧卵巢，本方法的缺点是将预防性手术分两次完成。Lugo等报道了1例BRCA突变患者在预防性输卵管切除术后4年发生卵巢癌，认为这类高危人群应严密监测并谨慎把握延迟切除卵巢的时间。基于盆腔高级别浆液性癌起源于输卵管的学说，一些学者主张仅行双侧输卵管切除术即可达到预防性手术的目的，以此替代双侧附件切除可以保留年轻HBOCS患者的生育能力，并提高生活质量，相关的临床试验正在进行中。

既往研究表明，BRCA基因突变者不仅发生卵巢癌风险显著升高，同时也容易罹患乳腺癌、胰腺癌、皮肤癌等恶性肿瘤，男性罹患前列腺癌风险亦增加。合并BRCA突变的女性患乳腺癌的终身风险为60%~85%，具有遗传倾向的胰腺癌患者中BRCA突变最常见，此外，BRCA突变是皮肤黑色素瘤及前列腺癌发生的重要危险因素。因此对于携带BRCA突变的HBOCS患者，不仅要关注卵巢癌本身，还应密切注意以上相关肿瘤的筛查和预防。