细胞凋亡、焦亡、铁死亡
一、形态学
细胞凋亡:
细胞凋亡的标志性形态学特征包括细胞皱缩、核染色质浓缩(核凝集),以及凋亡小体的形成。在此过程中,细胞膜保持完整,但逐渐形成凋亡小体并被吞噬细胞清除。这是一种程序性、自主性的死亡方式,在免疫系统、胚胎发育和组织修复中发挥重要作用。
焦亡:
焦亡是伴随炎症反应的一种细胞死亡形式,其形态学特征与凋亡截然不同。细胞肿胀、细胞膜的破裂是焦亡的显著特征,伴随着细胞内容物释放到细胞外,激发强烈的免疫反应和炎症。这种死亡形式主要通过Gasdermin蛋白家族的作用破坏细胞膜,引发免疫应答。
铁死亡:
铁死亡是一种依赖于铁离子积累和脂质过氧化的特殊细胞死亡形式。其形态特征主要表现为细胞膜的损伤,但与坏死不同,铁死亡并不会导致细胞膜的全面溶解。其主要特点是细胞内脂质的过氧化反应对细胞膜造成不可逆的损伤。
二、分子机制和信号通路
细胞凋亡:凋亡是一种由Caspase家族酶促反应介导的过程。Caspase通过裂解细胞内的结构蛋白和功能蛋白,最终导致细胞程序性死亡。Caspase的活化通常由两条途径启动:外源性途径(通过死亡受体,如Fas和TNF受体)和内源性途径(通过线粒体和Bcl-2蛋白家族的调控)。Bcl-2家族中的抗凋亡蛋白(如Bcl-2)与促凋亡蛋白(如Bax)相互作用,调控线粒体膜电位的变化,最终控制细胞的生死命运。
Chem. Soc. Rev., 2024,53, 9133-9189
焦亡:焦亡主要由炎症小体(如NLRP3)和Gasdermin蛋白家族介导。炎症小体通过激活Caspase-1,裂解Gasdermin-D蛋白,释放其N端部分,嵌入细胞膜形成孔道,导致细胞膜破裂。这一过程伴随着促炎性细胞因子的释放,如IL-1β和IL-18,激发强烈的炎症反应。
Bioactive Materials 33 (2024) 30–45
铁死亡:铁死亡的核心机制在于铁离子和脂质过氧化反应的积累。通过抑制谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的活性,细胞膜脂质发生过氧化,从而破坏膜的完整性。谷胱甘肽、铁螯合剂等化合物在铁死亡过程中起到了重要的调控作用。
Cancer Commun. 2022; 42: 88–116
三、生理功能
细胞凋亡:凋亡是机体维持组织稳态的重要机制。它通过有序地清除受损或不必要的细胞,防止异常细胞扩散,进而抑制肿瘤的发生。例如,在发育过程中,凋亡有助于去除多余的细胞,确保组织和器官的正常形态。同时,凋亡也是免疫系统清除病毒感染细胞的重要手段。然而,当凋亡受到抑制时,例如癌症细胞逃避凋亡信号,可能导致恶性肿瘤的形成和扩散。因此,恢复凋亡通路是抗癌治疗的重要策略之一。
焦亡:焦亡主要参与免疫反应,尤其是在抗感染过程中发挥关键作用。通过炎症小体激活,焦亡促使受感染的细胞破裂并释放促炎因子(如IL-1β),引发局部炎症反应,从而帮助机体清除病原体。然而,过度的焦亡反应可能导致慢性炎症性疾病,如类风湿性关节炎和克罗恩病等。因此,调控焦亡相关的信号通路,既能够增强抗感染能力,又有望减少由过度炎症引发的组织损伤。
铁死亡:铁死亡与细胞内铁代谢失衡密切相关,通过促进细胞膜脂质的过氧化破坏细胞结构。在癌症中,铁死亡可被视为一种潜在的抑制肿瘤的机制,因为某些癌细胞对铁依赖性较高,容易通过引发铁死亡来抑制其生长。此外,铁死亡还与神经退行性疾病(如帕金森病)相关,其机制是神经细胞中铁的异常积累导致细胞死亡。因此,铁死亡的研究正在成为癌症治疗和神经保护的研究热点。
四、检测方法与标记物
细胞凋亡:凋亡最常用的检测方法是Annexin V/PI染色,Annexin V可以结合外翻的磷脂酰丝氨酸,标记凋亡早期细胞;而PI染色可以检测细胞膜完整性,区分凋亡和坏死。此外,Caspase活性检测是识别凋亡的另一个重要方法,通过检测Caspase-3或Caspase-9的激活状态,可以定量评估凋亡的程度。
焦亡:焦亡的标志是细胞膜破裂和促炎细胞因子的释放。LDH释放检测是焦亡的常见实验方法之一,通过测量细胞外的乳酸脱氢酶,可以评估细胞膜的完整性。此外,Gasdermin-D剪切的检测也被广泛使用,通过免疫印迹法检测Gasdermin-D蛋白的裂解状态来判断焦亡的发生。
铁死亡:铁死亡的检测依赖于铁蛋白水平检测和脂质过氧化标记物的评估。常用的实验方法包括测定细胞内铁离子浓度和通过荧光染料检测脂质过氧化的程度。常用的标记物如BODIPY-C11可以检测细胞内脂质过氧化的状态,从而识别铁死亡的发生。
四、比较
类型 | 焦亡 | 凋亡 | 铁死亡 |
诱发因素 | ICD,微生物感染,DAMPs,PAMPs | TNF-α,Fasl,照射,缺氧,热休克 | Fe2+过载和ROS |
机制 | 炎性小体、Caspase依赖性GSDM切割、IL-18和IL-1β释放的组装 | HSP、P53、Bcl-2蛋白、细胞色素c释放、DISC形成、启动剂/效应子caspase级联反应 | 铁积累、PUFA过氧化、抑制Xc系统/GSH/GPX4 |
细胞形态 | 细胞肿胀、孔形成、质膜破裂和冒泡、细胞核完整、染色质浓缩、DNA片段化 | 细胞和细胞核体积减少,膜完整,凋亡小体形成,染色质浓缩,DNA片段化 | 细胞肿胀、孔形成、线粒体嵴减少、线粒体膜浓缩、线粒体外膜破裂 |
细胞释放 | 细胞内容物、DAMPs(IL-18、IL-10、IL-1β、HMGB1、ATP、dsDNA) | 通常不释放,在某些情况下:DAMPs(HMGB1、ATP、dsDNA、钙网蛋白) | DAMPs (KRAS-G12D, HMGB1, 8-OHG, and PGE2) |
炎症反应 | 是 | 否 | 是 |
Sig Transduct Target Ther 9, 245 (2024)
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