高天明点评 Nat Commun︱东南大学谢维/刘安/多伦多大学加正平团队合作发现星形胶质细胞NLG3调控社交记忆形成

学术   2024-10-09 00:01   上海  

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末


撰文刘安,党睿

点评︱高天明南方医科大学

责编︱王思珍


社交记忆是动物对经历社交行为后的同类个体产生的记忆,对于正常的、有意义的社会活动是必需的。社交记忆的缺陷与阿尔茨海默症、自闭症和精神分裂症等精神疾病相关。已有研究表明,海马在社交记忆形成中起重要作用,然而,海马在社交记忆形成中的分子、细胞机制并不明了。


2024105日,东南大学生命科学与技术学院谢维/刘安团队和多伦多大学加正平教授团队合作在Nature Communications杂志上合作发表题为“Astrocytic neuroligin 3 regulates social memory and synaptic plasticity through adenosine signaling in male mice”的研究论文。该论文揭示了雄性小鼠腹侧海马区星形胶质细胞中的NLG3可通过腺苷信号通路调控社交记忆形成。拓展阅读:谢维课题组相关研究进展,详“逻辑神经科学报道(点击阅读):Cell Rep︱东南大学谢维/李默怡团队揭示情绪共情新神经环路:腹侧海马至杏仁核和伏隔核的双环路独立调控情绪共情J Neurosci︱东南大学谢维/刘安团队发现新颖社交改善阿尔兹海默症的新机制


首先,研究人员利用星形胶质细胞特异性的GFAP-CreERT小鼠和NLG3f/Y小鼠获得了星形胶质细胞NLG3特异性敲除(GFAP-NLG3 KO)小鼠。行为学研究表明,该小鼠表现出社交记忆缺陷,而具有正常的新物体识别记忆、恐惧记忆、自主运动能力和食物探索能力。研究人员进一步通过AAV病毒分别敲除背侧和腹侧海马星形胶质细胞中的NLG3结果显示只有抑制腹侧海马星形胶质细胞内的NLG3才能损伤社交记忆。同时,在GFAP-NLG3 KO小鼠的腹侧海马星形胶质细胞中补充NLG3可挽救条件敲除小鼠的社交记忆缺陷。

 
1.腹侧海马区星形胶质细胞NLG3调控社交记忆


为研究NLG3缺失对星形胶质细胞活性的影响,研究人员进行了离体钙成像实验。结果显示,在腹侧海马SR区域高频电刺激(HFS, 100Hz)上游神经轴突,可诱发野生型星形胶质细胞中的钙活动升高,而NLG3缺失后则不可以。类似的,在体光纤记录实验结果显示,社交活动可诱发野生小鼠腹侧海马星形胶质细胞的钙活动变化,而在GFAP-NLG3 KO小鼠中则不可以。

 
2.NLG3缺失损伤星形胶质细胞钙活动


研究人员通过蛋白印迹和免疫染色实验发现,GFAP-NLG3 KO小鼠中谷氨酸转运体2EAAT2)蛋白表达水平显著升高,过表达NLG3可以有效降低EAAT2的蛋白水平。同时,在体光纤记录结果显示,社交活动可以引起野生型小鼠腹侧海马星形胶质细胞谷氨酸探针信号增强,而在GFAP-NLG3 KO小鼠中则不可以。该结果显示,星形胶质细胞NLG3缺失损害了腹侧海马区的细胞外谷氨酸稳态。进一步的研究人员通过套管,向腹侧海马区注射EAAT2抑制剂TFB-TBOA可以有效挽救GFAP-NLG3 KO小鼠的社交记忆缺陷。

 
3.NLG3通过EAAT2调节腹侧海马区胞外谷氨酸稳态


最后,研究者们通过微透析和腺苷探针光纤记录实验发现社交刺激可诱导腹侧海马区腺苷浓度升高,而在GFAP-NLG3 KO小鼠中则无该效果。腹腔注射A2a受体激动剂可有效挽救GFAP-NLG3 KO小鼠的社交记忆缺陷。利用AAV病毒工具和A2af/f小鼠,特异性敲除腹侧海马神经元中的A2a同样可诱导社交记忆缺陷。

 
4. NLG3缺失损伤腺苷/A2a信号通路


文章结论与讨论,启发与展望

综上,本研究发现腹侧海马星形胶质细胞中的 NLG3 通过抑制 EAAT2 表达调节胞外谷氨酸稳态,进而参与社交引起的星形胶质细胞活动,后者的兴奋可通过腺苷/A2a信号通路影响神经元突触可塑性和社交记忆形成。该工作首次揭示了海马星形胶质细胞中NLG3的作用及对社交记忆的调控作用,为理解记忆形成机制以及治疗社交障碍相关脑部疾病提出了新的潜在靶点和思路。



专  家  点  评

高天明(教授,中国工程院院士,国家杰出青年基金获得者,南方医科大学教授、博士生导师,粤港澳大湾区脑科学与类脑研究中心主任,精神健康研究教育部重点实验室主任,广东省重大精神疾病研究重点实验室主任

社交活动是人类社会维持和有序进行的重要基础,社交障碍与自闭症、抑郁症、阿尔茨海默症等疾病相关。迄今关于社交记忆的研究主要集中于神经元和神经环路,这对于揭示社交记忆形成机制是远不够的。东南大学团队及其合作者的这项工作,报道了腹侧海马区星形胶质细胞能响应社交活动,并可通过腺苷/A2a信号通路调控神经元突触可塑性和短期社交记忆;系统地揭示了自闭症关联分子NLG3可通过调节星形胶质细胞中谷氨酸转运体EAAT2的表达及ATP/腺苷释放,影响突触可塑性和社交记忆。这些发现提出了一种新颖的星形胶质细胞调节短期记忆形成的机制,也为研究自闭症等社交障碍相关疾病提供了新的解释。未来可进一步厘清星形胶质细胞是否是社交活动中腺苷浓度升高的唯一来源,以及社交记忆形成是否需要涉及其它胶质细胞递质等问题,为治疗社交障碍相关脑疾病奠定基础。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-024-52974-3

东南大学生命科学与技术学院党睿博士后和刘安副研究员为该论文的共同第一作者,谢维教授、刘安副研究员和多伦多大学加正平教授为本文的共同通讯作者。博士研究生周雨、李星灿、吴淼、曹坤,医学院甘光明副研究员为本论文共同作者。该研究得到了2030-科技创新重大项目、国家自然科学基金委重大研究计划等项目、江苏省优秀青年基金等资助。

 

作者实验室介绍:谢维,东南大学首席教授,教育部“CJ学者,国务院特殊津贴专家。先后承担国家973”课题,国家科技创新2030-“脑计划重大项目(首席),国家自然科学基金委杰青、重点、重大研究计划、国际合作,以及产学研项目等。实验室长期关注:1)脑发育与脑疾病机制研究;2)社交行为神经编码机制研究;3)突触结构和功能机制研究;4)疾病诊治技术与干预措施研发。


谢维教授课题组长期诚聘具有神经生物学、生物信息学、生物医学工程等背景博士后,待遇从优。有意者请联系:liu_an@seu.edu.cn



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编辑︱王思珍
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