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责编︱王思珍
长期高脂饮食（High-fat diet, HFD）不仅可导致机体代谢功能障碍，还可诱发多种情感障碍和认知缺陷[1,2]，但其引起的神经行为改变的生物学机制尚未完全阐明。值得注意的是，HFD可能会损害中枢神经元自噬，抑制下丘脑、海马和前额叶皮层神经元的自噬过程，从而导致食欲、认知和情绪障碍[3,4]。而自噬可通过调控轴突生长、树突棘形成和修剪、突触组装等过程，促进神经元突触重塑[5,6]。
运动锻炼作为一种预防抑郁症的非药物疗法，已被证明具有缓解抑郁症状和认知障碍的效果[7,8]。同时，运动可有效增强自噬活性，包括自噬通量增加和关键自噬基因转录的激活，进一步维持组织完整性，抑制炎症反应，调整机体以适应变化[9]。该团队前期工作也发现运动锻炼能够调节自噬通路，改善突触的结构和传递功能，增强皮层神经元的突触可塑性，从而提高学习和记忆能力以及精神应激抵抗力[10]。然而，运动锻炼改善HFD诱导的抑郁样行为的机制尚未阐明，尤其神经元自噬在其中的具体作用仍未清楚。首先，研究人员给予C57小鼠持续8周的高脂饮食，与此同时开展跑步机训练（每天1小时，速度为10m/min），并通过多种神经行为学测试，发现长期高脂饮食能够导致小鼠出现抑郁样行为，伴随着小鼠海马神经元排列的紊乱和数量的减少，而跑步机训练能够逆转这些变化并改善抑郁样行为。为进一步探究运动如何改善高脂饮食导致的抑郁样行为，研究人员对小鼠海马组织进行转录组测序，发现Wnt5a可能在其中发挥关键作用。同时，借助生化实验和电生理实验证实了，运动锻炼可上调 Wnt/Ca2+信号通路，并改善海马CA1区神经元突触传递功能（图1）。图1：运动调控高脂饮食喂养小鼠的Wnt/Ca2+信号通路并改善海马CA1区神经元突触传递功能。图2：激活 Wnt5a 是增加海马CA1区神经元自噬的必要条件。但运动锻炼通过Wnt/Ca2+信号通路如何调节海马CA1区神经元突触可塑性的机制仍未明确。因此，基于前期研究基础以及自噬对神经元突触可塑性的关键作用，研究人员假设运动锻炼可能通过Wnt5a/CamkII/mTOR介导神经元自噬，从而调控神经元突触结构及其传递功能。进一步的研究证实了该推测：长期高脂饮食确实导致了海马CA1区神经元中自噬小体数量减少，而运动锻炼则能够显著增加自噬小体数量，并有效激活自噬从而促进神经元突触结构的重塑以及突触传递功能的恢复。而当Wnt5a受到抑制后，运动锻炼先前所展现的疗效被显著抵消，提示Wnt5a的激活可能是运动锻炼诱导海马神经元自噬增强的必要条件（图2和图3）。图3：Box5通过抑制Wnt5a及神经元自噬抵消了运动锻炼对突触结构及功能的改善作用。综上所述，该项研究揭示了Wnt5a介导的海马CA1区神经元自噬在运动锻炼改善高脂饮食诱导的抑郁样行为当中的关键作用，并为长期高脂饮食引起的神经系统疾病的预防和治疗提供了重要的见解（图4）。同时值得提出的是，该研究结论也与传统医学的观点相契合：中医认为，高脂饮食等肥甘厚腻食物是痰湿内生的重要原因，痰湿内盛则易伤阳气，导致阳气不振、机能下降，从而出现情绪低落、兴趣减退等抑郁症状；而适当的运动（包括跑步、太极、八段锦等）有升发阳气、平衡气血、调畅气机的功效，可有效缓解高脂饮食（内湿）诱导的抑郁样行为。本研究亦从“振奋阳气，调畅气机”的角度，为抑郁症的中医药及非药物防治提供了新思路。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41419-024-07132-4暨南大学吴佳琳博士、许华冲副教授为论文的共同第一作者；暨南大学陈孝银教授、张力研究员、邓力副教授、许华冲副教授为论文的共同通讯作者；王诗琪、翁焕迪、罗志华、欧国森、陈耀康、徐路等为共同作者；论文工作得到了暨南大学苏国辉院士的大力支持，并依托暨南大学中医学院及中枢神经再生教育部重点实验室完成。该工作得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金等项目的资助。转载须知：“逻辑神经科学”团队原创性内容，著作权归“逻辑神经科学”所有，欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，违者必究。
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