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审阅︱王君敏
责编︱王思珍
翻译后修饰（PTMs） 作为生物学领域内一种普遍的现象，其对中枢神经系统疾病的病理进程具有重要意义。这些修饰机制在细胞信号精细调控、分子运输和细胞功能稳态维持方面起着至关重要的作用。最常见的PTMs包括磷酸化、乙酰化、泛素化、SUMO化、琥珀酰化和糖基化，它们可以发生在蛋白质生命周期的任何阶段，极大地丰富了蛋白质组的动态变化与功能多样性。PTM异常调控与脑卒中等中枢神经系统疾病的病理机制密切相关，是具有临床意义的治疗靶点[1]。脑卒中是一种严重的神经系统疾病，具有高发病率和高死亡率特点。它分为缺血性和出血性两种类型，两者病理生理机制各有不同。卒中后继发性损伤包括炎症、兴奋性毒性、细胞死亡和血脑屏障（BBB）破坏，而PTM在这些过程中起着关键作用[2]，因此深入探究参与脑卒中病理过程的蛋白质PTM模式，对于揭示脑卒中机制、开发新型治疗策略具有极其重要的临床意义。通过精准调控这些PTM过程，我们有望为脑卒中患者提供更为有效、精准的治疗手段，从而减轻疾病负担，改善患者预后。脑卒中后会释放与神经元死亡和损伤相关的分子模式，导致大脑受损区域的炎症反应。 蛋白质的PTMs，诸如磷酸化、乙酰化、SUMOylation、琥珀酰化和泛素化等，均参与调节并调控神经炎症过程。这些不同类型的PTMs通过这些信号通路相互影响，共同作用于炎症反应与神经保护机制。本文详尽地综述了以往在此领域的研究成果及相关信号通路的调控机制（图2）。此外，文章还总结了目前正在进行临床试验的具有抗炎或神经保护潜力的药物，为未来的治疗提供了新的策略（表1）。2. 神经元死亡
卒中的发生往往伴随着不可逆的神经元损伤。导致这种损伤的因素包括缺血或梗死、氧化应激、神经炎症和铁死亡[4]。研究表明，特定的蛋白质修饰可以影响神经元损伤的进程。目前针对这些特定蛋白质修饰的干预策略以期通过调节这些修饰过程来减缓或逆转卒中后的神经元损伤，这些相关蛋白的PTMs类型包括磷酸化、糖基化、泛素化、SUMO化、乙酰化和琥珀酰化等，它们通过各自独特的机制参与调控神经元的命运。本文旨在全面总结这些PTMs在卒中后所涉及的关键信号通路及其具体作用（图2），以期为未来的治疗策略提供坚实的理论基础和创新思路。最后，文章提到了一系列有前景的药物（表2），它们可能直接靶向上述翻译后修饰过程，为卒中等神经系统疾病的治疗开辟了新的途径。目前，研究人员普遍采用传统的基于抗体的方法来探究和解析PTM，如ELISA、western blot、Co-IP等，这些方法凭借其高度特异性，能够精准地识别PTMs发生的特定氨基酸残基或位点。然而，抗体有时可能与其他类型的PTMs发生非特异性交叉反应，影响结果的准确性。此外，高质量特异性抗体的开发和验证过程复杂且成本高昂，导致适用范围非常有限。放射性标记技术通常与基于抗体的方法相结合，以实现对PTMs的灵敏检测。然而，放射性物质的半衰期所带来的时间限制，以及潜在的安全风险，需要综合考虑。质谱技术在PTMs的研究中具有显著的优势。可以精确分析目标蛋白质上的特定PTMs，还可以促进大规模，组学级别的研究和发现。为深入了解PTMs在细胞信号转导、基因表达调节和疾病发生发展中的作用机制提供有价值的见解[5]。然而，在检测极低丰度或罕见的PTM时，质谱法仍然面临一定的技术挑战。质谱与其他技术的结合极大地增强了蛋白质PTM研究的深度。激光捕获显微解剖与蛋白质组学相结合，可分离出高纯度和特异性的细胞组分。此外，空间蛋白质组学专注于探索蛋白质在细胞或组织内的精确空间定位。通过结合质谱分析技术，能够细致地解析蛋白质的定位模式，进而揭示蛋白质在动态过程中的位置变化。该技术与PTM蛋白质组学的结合可以为阐明疾病状态下蛋白质时空病理机制提供了强有力的工具。2、未来的发展方向
在脑卒中领域，发现了一些新的PTMs，最新研究显示，调节组蛋白3-赖氨酸9-巴豆酰化水平能够有效减轻缺氧缺血性大鼠的脑损伤。其他PTMs如瓜氨酸化和乳酸化等，也可能在卒中的分子发病机制中扮演着重要角色。另一个需要考虑的方面是性别差异对PTMs的影响。在激素调控和外部环境共同作用下，这些差异可以调节基因组输出，从而影响神经系统发育和疾病进展。因此，性别差异被认为是影响卒中预后的关键因素。揭示性别因素与蛋白质PTMs之间的相互作用，将不仅深化我们对卒中病理机制的认识，而且有望为未来开发更加精准、性别特异性的治疗方案奠定坚实的基础。腺相关病毒是分子生物学中常用的工具，为精确调控特定位点的修饰水平和研究相应的位点特异性修饰功能提供了独特的方法。比如，用谷氨酰胺取代赖氨酸残基可以有效地模拟完全的巴豆酰化状态。这种方法被称为位点特异性点突变，从而实现在特定氨基酸位点上的精准替换。此外，蛋白质的PTMs表现出相互作用，影响蛋白质的功能和活性。然而，目前对卒中的研究才刚刚开始。探索蛋白PTM的功能和相互作用的潜力是巨大的，有望增强我们对病理机制的理解，并有助于确定有效的治疗靶点。3、临床转化瓶颈
当前，脑卒中研究领域面临着多重挑战，严重阻碍了临床转化，比如样本量小、数据碎片化和成本巨大。获取用于大脑研究的高质量合适的材料至今仍然是一个持久的挑战。本文综述了目前正在进行临床试验的治疗药物，特别是与PTM直接相关的潜在药物。然而，许多有潜力的药物尚未能顺利进入临床试验，强调了加强临床前和临床研究的紧迫性。本文系统综述了PTMs在脑卒中发病机制中的重要作用，探讨了与PTMs紧密相关的潜在药物治疗策略。尽管如此，仍有大量的机会进一步探索脑卒中PTMs发生的生物学基础。对蛋白质功能的深入研究是未来研究的新方向，通过深入理解PTMs如何影响蛋白质的功能与互作，有望构建一个更加清晰、全面的疾病机制框架，进而为创新药物的设计与开发提供坚实的理论基础，并制定出更加精准、有效的临床干预策略
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.arr.2024.102489通讯作者：王建，医学博士，郑州大学海外高层次人才，基础医学学科方向带头人，博士/硕士生导师。王建教授在美国学习工作20多年，致力于研究神经与精神疾病的免疫炎症机制，聚焦于脑疾病脑科学的基础与临床转化研究，探索脑血管病和脑外伤的神经免疫、代谢机制、脑损伤后的运动、感觉、认知和情绪障碍的分子、细胞与神经网络环路机制以及新型的治疗方法。他多年来引领脑出血的前沿研究，其在约翰.霍普金斯大学医学院的实验室是国际上从事脑出血研究的重点实验室之一。在美工作期间王建教授获批美国国立卫生研究院(NIH)与美国心脏协会(AHA)科研项目20多项。课题组已发表研究论文和综述近200篇:其中在Nat Rev Neurol、Circulation、Brain、ACS Nano, Ann Neurol、Neurology、Autophagy、Ageing Res Rev、Stroke、Brain，Behavior & Immunity、Pharmocol Res等脑卒中研究领域的顶级期刊发表学术论文120多篇，36篇论文单篇被引用超过100次;最高单篇论文被引用超过770次；近5年论文被引用次数超过9612次，论文的总被引用次数14862次(Google scholar)，H-index 69(Google scholar)。现任Brain，Behavior & Immunity、Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism、Phytomedicine与Stroke and Vascular Neurology等12份国际SCI期刊杂志副主编或编委；为Circulation、Brain、Neurology和Stroke等100多种SCI期刊特约审稿946篇。2021年入选国家海外重大人才项目；2021-2023年入选爱思维尔中国高被引学者（临床医学）；2022-2024年入围全球前2%顶尖科学家-终身成就榜（临床医学）；2023年全球学者终身学术影响力榜：基础医学国内排名18。通讯作者：王君敏，博士，副教授，研究生导师，郑州大学基础医学院人体解剖学系副主任，郑州大学青年骨干教师，中国研究型医院学会神经再生与修复专业委员会委员。主要研究方向：创伤性脑损伤和脑出血治疗与机制研究。主持国家自然科学基金青年项目1项，横向项目1项，河南省高等学校重点科研项目1项；获河南省教育厅优秀科技论文奖一等奖2项，河南省教育厅科技成果一等奖1项，河南医学科技奖一等奖1项；在Stroke、Autophagy、Ageing Res Rev 和 Aging and Disease等中科院一区杂志发表SCI论文20余篇。通讯作者：陈雪梅，博士，郑州大学基础医学院教授，硕士研究生导师。长期从事脑出血和脊髓损伤免疫机制及治疗和干细胞（胚胎干细胞和骨髓间充质干细胞）的研究。主要研究方向：主要从事脑卒中免疫机制及免疫治疗，干细胞，中枢神经系统损伤与修复等研究，解剖教学与脑健康科普等工作。主编或参编著作/教材11部，承担国家自然科学基金项目1项，承担河南省科技开放合作项目1项，参与国家级项目4项，主持省级科研课题6项，主持河南省科协科普中原院士讲坛新医科大健康项目1项，指导大学生创新性项目8项，其中国家级4项，发表教学和科研论文127篇，其中中文期刊69篇，SCI论文59篇。获省厅级科研成果一等奖1项，河南省高等教育省级教学成果一等奖 1项，河南省教育系统教学技能竞赛一等奖并荣获河南省教学标兵称号，授权国家发明专利2项，软件著作权专利1项。通讯作者：张杰文，医学博士、教授、主任医师、博士生导师，河南省脑血管病医院执行院长，河南省人民医院脑血管病中心主任，河南省人民医院神经内科主任，神经病学教研室主任，中国医师协会神经内科分会副会长，中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组副组长，中国卒中学会血管性认知障碍分会副主任委员，国家卫健委认知障碍疾病专科能力建设项目专家组成员，河南省医学会神经病学分会 主任委员，主持国家自然科学基金面上项目3项，省部级科技攻关项目4项，获得河南省科学技术进步6项，累计发表SCI论文80余篇，中华核心期刊论文100余篇。转载须知：逻辑神经科学”特邀稿件，且作者授权发布；本内容著作权归作者和“逻辑神经科学”共同所有；欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，违者必究。
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[1] Z.V. Zheng, J. Chen, H. Lyu, S.Y.E. Lam, G. Lu, W.Y. Chan, G.K.C. Wong, Novel role of STAT3 in microglia-dependent neuroinflammation after experimental subarachnoid haemorrhage, Stroke Vasc Neurol, 7 (2022) 62-70.[2] S. Zafar, S.I. Fatima, M. Schmitz, I. Zerr, Current Technologies Unraveling the Significance of Post-Translational Modifications (PTMs) as Crucial Players in Neurodegeneration, Biomolecules, 14 (2024).[3] Y. Yang, Z. Li, X. Fan, C. Jiang, J. Wang, Y. Rastegar-Kashkooli, T.J. Wang, J. Wang, M. Wang, N. Cheng, X. Yuan, X. Chen, B. Jiang, J. Wang, Nanozymes: Potential Therapies for Reactive Oxygen Species Overproduction and Inflammation in Ischemic Stroke and Traumatic Brain Injury, ACS Nano, 18 (2024) 16450-16467.[4] H. Zheng, X. Guo, S. Kang, Z. Li, T. Tian, J. Li, F. Wang, P. Yu, S. Chang, Y.Z. Chang, Cdh5-mediated Fpn1 deletion exerts neuroprotective effects during the acute phase and inhibitory effects during the recovery phase of ischemic stroke, Cell Death Dis, 14 (2023) 161.[5] Z. Li, S. Li, M. Luo, J.H. Jhong, W. Li, L. Yao, Y. Pang, Z. Wang, R. Wang, R. Ma, J. Yu, Y. Huang, X. Zhu, Q. Cheng, H. Feng, J. Zhang, C. Wang, J.B. Hsu, W.C. Chang, F.X. Wei, H.D. Huang, T.Y. Lee, dbPTM in 2022: an updated database for exploring regulatory networks and functional associations of protein post-translational modifications, Nucleic Acids Res, 50 (2022) D471-d479.[6] Y.H. Deng, X.X. Zhang, C.Y. Tao, Y.J. Liang, J. Yuan, S.H. Yang, Y.R. Yang, X.Y. Xiong, Succinylation profiles of brain injury after intracerebral hemorrhage, PLoS One, 16 (2021) e0259798
