BJA︱四川大学华西医院朱涛/周诚团队证实吸入麻醉药发挥镇痛作用的中枢机制

学术   2024-10-18 00:01   上海  

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末


撰文︱朱涛/周诚团队

责编︱王思珍


吸入麻醉药的镇痛作用是其重要的药理学效应之一。当前的理论中,大多数研究认为脊髓是其发挥镇痛作用的主要靶点,然而其在脊髓以上(即大脑)水平发挥镇痛作用的具体机制尚未完全阐明。


钠离子漏电流通道Sodium leak channelsNALCN是一种非选择性阳离子通道,广泛表达于中枢神经系统,如海马、中央区杏仁核、RTN等区域,参与诸如呼吸节律调控、麻醉敏感性和疼痛调制等多种生理功能中。既往的研究表明,中央杏仁核(CeA)在感觉调节和疼痛处理过程中起到重要作用。本团队的既往研究亦证实吸入麻醉药如异氟烷和七氟烷能激活NALCN离子通道从而参与诱导期躁动、自主呼吸部分保留等作用。然而,CeA区神经元上NALCN离子通道是否参与吸入麻醉药脊髓以上水平的镇痛作用仍未可知?


近日,四川大学华西医院麻醉手术中心周诚研究员和朱涛教授团队在British Journal of Anaesthesia杂志发表题为:Sodium leak channels in the central amygdala modulate the analgesic potency of volatile anaesthetics in mice研究论文,本研究揭示了CeAGABA能神经元NALCN离子通道作为吸入麻醉药的分子靶点参与了吸入麻醉药的镇痛作用,并进一步阐明了吸入麻醉药镇痛作用的中枢机制。本研究有助于更深入了解吸入麻醉药的药理学作用,为改善全身麻醉质量提供一定理论基础。拓展阅读:诚/朱涛课题组相关研究进展,详“逻辑神经科学报道(点击阅读):J Neurosci︱四川大学华西医院周诚/朱涛团队揭示星形胶质细胞调控麻醉苏醒的分子机制Neurosci Bull︱华西医院周诚/张东航团队揭示NALCN离子通道在吸入麻醉下维持呼吸的作用机制Anesthesiology︱华西医院周诚团队揭示NALCN离子通道在吸入麻醉苏醒过程中的调控机制eLife︱四川大学刘进/柯博文/周诚团队揭示成人脊髓的单细胞及空间转录组学图谱四川大学华西医院朱涛/周诚团队揭示慢性神经病理性疼痛中脊髓星形胶质细胞活化机制BBI︱四川大学华西医院朱涛/周诚团队揭示腹侧海马齿状回NALCN离子通道调控炎性抑郁的新机制BMC Med︱周诚/黄瀚/张东航团队发现新生儿脓毒症导致远期认知障碍的新机制


本研究首先证实了吸入麻醉药能激活CeA区,表现为给予吸入麻醉药后CeA区神经元活化标志物c-Fos的表达显著增加(图1d-g;进一步采用光遗传和化学遗传抑制CeA神经元能显著削弱吸入麻醉药异氟烷和/或七氟烷的镇痛效能(图1h-o因此初步证实了CeA区参与吸入麻醉药发挥镇痛作用。

 
1:光遗传或化学遗传抑制CeA区能显著降低吸入麻醉药的镇痛效能

(图源:Yang, Y., Qiu, J., Zhou, C, et al. British journal of anaesthesia, 2024)


进一步,我们应用特异性的GABA能神经元或谷氨酸能神经元钙成像技术,证实在暴露于镇痛浓度的异氟烷和/或七氟烷下,CeA GABA能神经元的钙信号显著增加(图2f-h,而谷氨酸能神经元的钙信号无显著变化甚至降低(图2i-k因此证实CeA区主要是GABA能神经元参与吸入麻醉药镇痛作用2

 
2:镇痛浓度的吸入麻醉药能显著增加CeAGABA神经元的钙信号

(图源:Yang, Y., Qiu, J., Zhou, C, et al. British journal of anaesthesia, 2024)


采用AAV病毒降低CeAGABA神经元NALCN的表达,在不改变七氟烷或/和异氟烷镇静效能的前提下(图3h显著增加异氟烷和/或七氟烷发挥镇痛制动作用的MAC值,表明其镇痛制动效能的降低(图3i-m

 
3:敲低CeAGABA神经元上NALCN后,吸入麻醉药发挥镇痛水平的MAC值显著升高

(图源:Yang, Y., Qiu, J., Zhou, C, et al. British journal of anaesthesia, 2024)


进一步作者采用测量给予镇痛浓度的异氟烷和/或七氟烷下,小鼠甩尾反射的潜伏期的变化,以量化敲低NALCN引起的镇痛效能变化,结果表明,敲低CeAGABA神经元NALCN离子通道,不仅能导致小鼠出现痛觉超敏,且能进一步降低七氟烷或/和异氟烷的镇痛作用(图4b-e。与此同时,我们还探讨了CeAGABA NALCN通道是否参与经典的阿片类药物吗啡和静脉全身麻醉药氯胺酮的镇痛作用,结果显示,CeA区不参与吗啡的镇痛作(图4fCeA区可能通过非NALCN依赖的机制参与氯胺酮的镇痛作用(图4g-h

 
4CeAGABA神经元NALCN通道参与吸入麻醉药而非吗啡或氯胺酮的镇痛作用

(图源:Yang, Y., Qiu, J., Zhou, C, et al. British journal of anaesthesia, 2024)


最后,脑片电生理记录结果显示,在CeAGABA能神经元敲低NALCN离子通道后,CeAGABA神经元的兴奋性显著降低(图5 d-f。给予镇痛浓度的异氟烷和/或七氟烷可以通过NALCN依赖机制增强CeAGABA神经元中的兴奋性(图5 g-j6 a-d;然而,在使用病毒敲低CeAGABA神经元NALCN离子通道后,显著削弱了七氟烷或/和异氟烷对CeAGABA神经元的激活作用(图5 k-n6 e-h

 
5:敲低NALCN能降低CeAGABA能神经元的兴奋性,并削弱异氟烷对其的增强效应。

(图源:Yang, Y., Qiu, J., Zhou, C, et al. British journal of anaesthesia, 2024)

 
6:敲低CeAGABA神经元NALCN能显著削弱七氟烷对其的兴奋作用。

(图源:Yang, Y., Qiu, J., Zhou, C, et al. British journal of anaesthesia, 2024)


文章结论与讨论,启发与展望

本研究结果表明,吸入麻醉药异氟烷和/或七氟烷通过激活NALCN离子通道,从而调节 CeA GABA 能神经元的兴奋性,并在脊髓以上水平产生中枢性的镇痛作用。因此,除脊髓外,吸入麻醉药诱发的制动镇痛作用也部分受CeA核团的调节。这一发现有助于进一步完善吸入麻醉药的药理学作用机制,为改善麻醉的安全性和开发新型的全身麻醉药物提供理论依据。


原文链接:https://doi.org/10.1016/j.bja.2024.06.049

第一作者及通讯作者

通讯作者简介:周诚,麻醉药理学博士,美国康奈尔大学威尔康奈尔医学院/纽约长老会医院博士后,四川大学华西医院麻醉手术中心/麻醉学研究所研究员,博士研究生导师,麻醉转化医学国家地方联合工程研究中心PI,国家级青年拔尖人才,主要从事麻醉镇痛药物的神经药理学研究。



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编辑︱王思珍
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