Nat Commun|南加州大学陶慧中/张砺课题组揭示慢性压力诱发的抑郁样行为中的神经兴奋与抑制失衡

学术   2024-10-17 00:01   上海  

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末


撰文陶  璨

审阅︱陶慧中

责编︱王思珍


抑郁症影响全球数百万人。尽管选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)等药物在治疗中被广泛使用,但其起效缓慢且对抗药性病例效果有限,这表明需要探索新的治疗途径。越来越多的证据表明,谷氨酸和γ-氨基丁酸(分别是大脑的主要兴奋性和抑制性神经递质)的失调在抑郁症的病理中发挥关键作用。然而,不同脑区内的兴奋性和抑制性神经元群体的具体作用仍不清楚。

神经精神疾病如抑郁症,通常与大脑中多个区域的神经元兴奋与抑制平衡密切相关。E/I失衡长期以来被认为是精神疾病的重要因素,但具体的回路层面的机制尚不完全明确。南加州大学的研究团队将研究重点放在了MPOA区域,这是一个接收来自大脑不同区域输入,并向调节情绪的关键中脑结构如腹侧被盖区ventral tegmental areaVTA)和导水管周围灰质periaqueductal grayPAG)与中缝背核dorsal rapheDR投射的区域。

近日,美国南加州大学(USCKeck医学院Zilkha神经遗传研究所的陶慧中张砺研究团队在《自然-通讯》Nature Communication)在线发表了题为"Excitation-inhibition imbalance in medial preoptic area circuits underlies chronic stress-induced depression-like states"的研究论文。该研究发现,慢性压力会导致大脑内侧视前区(medial preoptic areaMPOA)神经元的兴奋与抑制(E/I)失衡,从而引发抑郁样行为。这一研究揭示了抑郁症背后的潜在神经机制,为未来治疗手段的开发奠定了基础。该研究由陶璨张光伟共同担任第一作者,其他作者包括孙文健黄俊翔,通讯作者为陶慧中教授及张砺教授。

在这项研究中,研究者们通过基于光遗传标记的在体电生理记录和离体脑片膜片钳记录,系统性地研究了在两种不同的慢性压力诱发的抑郁模型中,不同的神经元亚群对慢性压力的反应及其细胞学机制。通过应用光遗传和化学遗传学特异性调控,病毒神经示踪标记以及多种动物行为学检测,探索了涉及的相关上下游功能环路,并建立了兴奋-抑制平衡的打破与抑郁样行为的因果联系。


研究团队利用两种抑郁小鼠模型:慢性束缚应激(chronic restraint stressCRS)和社交挫败应激(social defeat stressSDS)模型,探讨了压力如何影响MPOA中的E/I平衡。研究发现,尽管这两种应激范式都会导致MPOAE/I比率的增加,但它们通过不同的机制影响了不同的神经元群体。


CRS模型中,研究团队发现MPOA中谷氨酸能(兴奋性)神经元的活动显著增强。抑制这些神经元可以缓解抑郁样行为,包括快感缺失(对通常有愉悦感的活动失去兴趣)和社交退缩(图1)


图1,抑制MPOA谷氨酸能神经元的活动可以缓解抑郁样行为


此外,来自下丘脑室旁核(paraventricular hypothalamic nucleusPVH)到这些谷氨酸能神经元的投射在抑郁样行为的诱导中起到了关键作用,但与诱导后的抑郁样行为的表达无关,表明不同的大脑回路在压力诱发的抑郁中扮演了不同的角色(图2)


图2,PVH-MPOA投射参与抑郁样行为的诱导。


相反,在SDS模型中,研究人员观察到MPOA中的GABA能(抑制性)神经元的活动降低,而谷氨酸能神经元的活动没有显著变化(图3)。激活GABA能神经元则能缓解社交挫败引发的抑郁样行为。因此,无论是通过增加兴奋性还是减少抑制性,这两种压力范式都会打破MPOAE/I平衡。


图3,  SDS模型中MPOA中的GABA能神经元的活动降低。


该研究还发现MPOA谷氨酸能神经元向VTAPAG/DR的投射在调节不同的抑郁症状中起到了不同作用。具体而言,MPOA投射到VTA的回路与快感缺失相关,而投射到PAG/DR的回路则与行为绝望和焦虑样行为有关(图4)这表明,MPOA过其对中脑多巴胺能和5-羟色胺能系统的调节作用,不同程度地影响抑郁样状态的各个方面。


图4, MPOA谷氨酸能神经元可以调节中脑多巴胺能和5-羟色胺能神经元的活动。


此外,研究表明,通过人工操纵MPOA中的E/I平衡,可以诱导或缓解抑郁样行为。MPOA中谷氨酸能神经元的长期激活或GABA能神经元的长期抑制足以在没有压力暴露的情况下诱导持续的抑郁样状态。相反,通过增强GABA能神经元的活动或抑制谷氨酸能神经元的活动来恢复E/I平衡,可以有效地缓解抑郁症状(图5)


图5,MPOA中的E/I平衡可以调节抑郁样行为。


文章结论与讨论,启发与展望

该研究揭示了MPOA回路中E/I平衡的关键作用,表明其在慢性压力诱发的抑郁样行为的形成和维持中具有重要作用。这一发现表明,调节MPOA中的E/I平衡可能是一种治疗抑郁症的新策略,尤其对于对常规治疗无效的患者。未来的研究将着重于确定导致E/I失衡的具体分子机制,并探索通过药物干预来恢复受损回路平衡的潜力。


该研究的局限在于,仅运用了小鼠模型作为研究对象,相似的神经功能机制能否在人类抑郁发病中起关键作用,仍需进一步探索。同时,相关上下游环路在不同的慢性压力条件下,如何产生相应的病理变化,特别是相应的神经元与突触的可塑性变化,需要更进一步的研究。另外,该研究主要关注在MPOA及其相关环路的研究,对于涉及环路之外的其他核团是否参与了抑郁样行为的调控,以及不同系统网络之间如何进行信息整合,并未给出明确的线索。

总之,该研究通过揭示不同压力源如何影响MPOA中不同神经元群体的活动,加深了目前对情绪调节相关神经回路的理解,并为神经精神疾病的治疗提供了新的干预方向。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-024-52727-2



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编辑︱王思珍
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