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Chem. Eng. J.
《Chem. Eng. J.》（IF = 13.3）近日发表了浙江省人民医院蔡宇教授、牟晓洲教授和徐加杰教授的最新研究成果，文章标题为 “Succinct NIR-II absorbed croconic acid-julolidine molecule uniting Fe (III)-quercetin complex for efficient mild photothermal therapy of oropharyngeal carcinoma”。该文章介绍了一种新型有机 Cro-Jul 分子与 Fe(III)-Qu 纳米系统，该系统结合了铁死亡、化学动力学治疗（CDT）和光声成像（PAI）引导的NIR-II 温和光热治疗（MPTT），为未来口咽癌（OC）治疗的临床应用提供了巨大潜力。
文章重点
口咽癌（OC）是一种发病率高、预后差、复发率高的常见恶性肿瘤。然而，由于头颈部区域具有呼吸、发音和吞咽等基本功能，手术方法可能导致严重的功能障碍和整体生活质量下降。光热疗法（PTT）因其微创性、低毒性和与其他治疗方式联合的潜力而具有重要的前景。有效的 PTT 通常需要超过 50℃ 的温度来确保全面治疗，而美国国家标准协会（American National Standards Institute）已经对高温下肿瘤周围皮肤损伤的可能性提出了警告。最近的研究表明，将温度保持在 40-45°C 范围内可能更适合周围组织。但是，热休克蛋白会促进受损蛋白的快速修复，导致肿瘤细胞产生耐热性，从而影响温和 PTT（MPTT）的疗效。槲皮素（Qu）作为一种低副作用的抗癌药物，已被证明能够有效抑制热休克蛋白的表达，从而实现可靠的 MPTT 治疗。
图1.Fe(III)-Qu/CJ制备示意图及MPTT、铁死亡和CDT的治疗机制。
文中成功合成了一种新的克酮酸-久洛利定分子（Cro-Jul），该分子在第二近红外（NIR-II, 900-1700 nm）区域具有广泛的吸收，并具有较高的光热转换效率和可控的光热容量。槲皮素（Qu）与 Fe(III) 之间形成配位键，形成 Fe(III)-Qu 复合物，不仅可以通过降低热休克蛋白（HSPs）的表达来增强 MPTT，还可以引入铁死亡/化学动力学治疗（CDT）以获得更好的治疗效果。将 Cro-Jul 和 Fe(III)-Qu 与 DSPE-PEG2000 结合，在 980 nm 辐照下形成多功能 Fe(III)-Qu/CJ 纳米体系，其光热转换效率高达 48.96%，且纳米体系中释放的 Qu 有效抑制了 MPTT 过程中 HSP70 的表达。同时，纳米系统释放的 Fe(III) 可以与细胞内谷胱甘肽和 H2O2 相互作用，诱导肿瘤细胞铁死亡和 CDT，最终促进细胞凋亡。
图2. Fe(III)-Qu/CJ的制备与表征。
Cro-Jul的分子理论计算结果表明其大部分能量通过非辐射跃迁释放，有利于光能到热能的转化，从而有效地改善了光热转化效率，促进了 PTT 性能的提高。基于 Cro-Jul 的 Fe(III)-Qu 在 915 nm 有较强的吸收峰，该球形颗粒尺寸约为 150 nm，在 pH = 5.5 时崩解，说明 Fe(III)-Qu/CJ 可在肿瘤微环境（TME）的酸性环境中发生崩解，释放内容物。
图3. Fe(III)-Qu/CJ的PTT和CDT效果。
Fe(III)-Qu/CJ 在 980 nm 照射下，随着浓度的增加，温度升高，在浓度为 200 μg/mL 时，温度达到 50.8℃。为了证明 Fe(III) 在体内需要与 GSH 和 H2O2 发生反应，采用紫外吸收法检测1,3-二苯基异苯并呋喃（DPBF）的吸收，从而证明其在体内的反应过程，DPBF 在 410 nm 处的吸收率显著降低也表明 ROS 的产生。为了评估光声成像（PAI）强度，在 808 nm 激光照射下检测了不同浓度的 Fe(III)-Qu/CJ 的 PA 信号强度，仅 6.25 μg/mL 浓度下的 PAI 强度达到约 50%。总之，Fe(III)-Qu/CJ 表现出出色的光热容量和稳定性，而强劲的 ROS 生成和 PAI 进一步确立了诊断和治疗干预的潜力。
图4. 给药后不同时间肿瘤部位的FLI/PAI。
荧光/光声成像结果表明，纳米颗粒通过尾静脉被注射到体内，通过血液循环，最终由于EPR效应积聚在肿瘤部位，并被肾脏代谢和排泄，同时在肿瘤内保持良好的分布。此外，为了实现 MPTT，使用红外热像仪监测小鼠肿瘤部位温度变化，Fe(III)-Qu/CJ 组照射时肿瘤温度升高至 44.98℃，显著高于对照组（35.7℃），说明 Fe(III)-Qu/CJ 体内聚集后光热效应增强。在 PAI 的指导下，Fe(III)-Qu/CJ 纳米系统结合了铁死亡、CDT 和 NIR-II MPTT ，在OC治疗中具有重要的临床应用潜力。
文章中光声成像部分的实验数据用的是 TomoWave 自主研发的 LOIS-3D 小动物全身 3D 光声成像系统。
论文信息：
Succinct NIR-II absorbed croconic acid-julolidine molecule uniting Fe(III)-quercetin complex for efficient mild photothermal therapy of oropharyngeal carcinoma
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cej.2024.150907
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