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Angew Chem Int Edit
《Angewandte Chemie International Edition》（IF = 16.1）近日发表了南京邮电大学范曲立教授、孙鹏飞教授和南京医科大学第一附属医院唐薇薇研究员的最新研究成果，文章标题为“Photo-Amplified Plasma Membrane Rupture by Membrane-Anchoring NIR-II Small Molecule Design for Improved Cancer Photoimmunotherapy”。文中提出了一种新的光免疫治疗模式，即膜锚定小分子通过 NIR-II 光刺激诱导质膜破裂（PMR），从而引起细胞坏死死亡和增强抗肿瘤免疫治疗。研究结果证明，这种温和的治疗方法激活了细胞中的炎症信号通路，增强了免疫原性细胞死亡，重塑了免疫抑制的肿瘤微环境，最终促进了体内的全身抗肿瘤免疫反应。
文章重点
光疗诱导的细胞凋亡是癌症治疗过程中细胞死亡的主要机制，它通常伴随着免疫原性细胞死亡（ICD），这对于有效的癌症免疫治疗至关重要。质膜破裂（PMR）诱导的细胞死亡是一种典型的非程序性细胞死亡形式，其特征是细胞溶解和细胞内成分的不受控制的释放，引发强烈和持续的炎症反应，促进免疫激活。尽管PMR诱导剂在癌症治疗中显示出潜力，但其两亲性往往导致对正常组织/细胞的高毒性。通过外源性方法操纵 PMR 试剂的膜分解活性的努力仍在继续，最近的研究集中在光异构化和光敏剂的分子振动/运动上，以诱导机械运动，促进有效的细胞PMR，同时最小化不良反应。然而，由于材料的限制，这些研究往往依赖于高能光（如紫外线和可见光）。鉴于光的组织穿透性和安全性优势，开发由NIR-II区（1000-1700 nm）辐射激活的 PMR 药物有望在体内应用中具有广阔前景。
图1.膜锚定分子机制及光放大质膜破裂增强癌症光免疫治疗示意图。
文中提出了一种构建膜锚定小分子的方案，通过轻微的 NIR-II 光热（PT）效应来增强 PMR，从而导致坏死细胞快速死亡，改善癌症免疫治疗效果。首先，功能化策略将阳离子季铵盐基团引入小分子中，促进它们附着在带负电荷的癌细胞膜上。通过插入可变噻吩桥来调节这些小分子的分子长度和亲水性，以阐明分子结构与 PMR 行为之间的关系。同时，引入强供体-受体（D-A）单元，制备出具有强 NIR-II 吸收的小分子，以确保深层组织的光穿透性。因此，本研究中采用的分子工程方法产生了一系列膜锚定阳离子 NIR-II 小分子（CBTs），性能最佳的 CBT-3 具有温度可调的 PMR 效率，在外源性 NIR-II 光的介导下，CBT-3 能够利用温和光热效应诱导癌细胞发生快速的坏死性死亡。
图2. CBT的分子结构和性质的研究。
CBT 在含有1% DMSO 的PBS中的吸收带扩展到 NIR-II 区域，在水中表现出良好的摩尔消光系数。同时，CBT 表现出明显的浓度依赖性 NIR-II 光声（PA）信号，与 CBT-1 相比，CBT-2 和 CBT-3 优越的光热性能转化为增强的PA性能，为体内 NIR-II 光触发 PA 成像奠定了基础。此外，在含有1% DMSO 的 PBS 中，所有 CBT 都表现出类似的强正电荷，确保它们与带负电荷的癌细胞膜的静电结合，使得 CBT 成为利用 NIR-II 光放大的 PMR 效应进行癌症光免疫治疗的候选分子，为改进癌症光免疫治疗提供了新途径。
图3. NIR-II光放大CBT-3介导的质膜破裂效应。
CBT 的自聚集程度是影响其 PMR 能力的关键因素，CBT-3 优越的水分散能力有助于其疏水部分插入双分子层，破坏膜系统。另外，温度升高显著加速了 CBT 的分子运动，为轻度 NIR-II PT 扩增 PMR 活性提供了理论依据。为了验证温度对分子运动和 PMR 的影响，文中使用外源性 NIR-II 辐射诱导 CBT-3 产生热量，以促进 PMR 过程。结果显示出明显的 PT 驱动的剂量依赖性细胞毒性，证明了轻度的 NIR-II PT 效应显著放大了 PMR 过程。
图4. NIR-II光放大质膜破裂用于体内抗肿瘤评估。
体内实验验证了 CBT-3 分子能够锚定在肿瘤细胞膜上，并在肿瘤部位有效驻留，这对于后续的治疗效果和生物安全性评估至关重要，也为图像引导治疗提供了潜力。通过不同治疗组的原发和远端肿瘤生长情况可以看出，CBT-3 介导的 NIR-II 光放大的细胞膜破裂效应具有显著的抗肿瘤效果，能够抑制肿瘤的生长和转移。并且，CBT-3 介导的细胞膜破裂能够触发机体的免疫反应，促进树突状细胞（DCs）的成熟和抗原呈递，从而进一步增强抗肿瘤免疫效果。因此，CBT-3 作为一种有前景的药物样分子出现，能够通过诱导细胞坏死和增强免疫原性来增强癌症免疫治疗。
文章中光声成像部分的实验数据用的是 TomoWave 自主研发的 LOIS-3D 小动物全身 3D 光声成像系统。
论文信息：
Photo-Amplified Plasma Membrane Rupture by Membrane-Anchoring NIR-II Small Molecule Design for Improved Cancer Photoimmunotherapy
原文链接：
https://doi.org/10.1002/anie.202418081
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