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《Biomedical Optics Express》
血脑屏障（BBB）是维护大脑内部环境稳定的关键生理结构，其损伤与脑疾病的发生和进展有着密切联系。然而目前能够精确动态监测 BBB 损伤的高分辨率成像的相关技术尚不成熟。本文开发了一种双波长活体光声显微成像技术，该技术能够同时监测大脑皮层中的异常微血管和受损的 BBB。通过在小鼠和大鼠中诱导 BBB 破坏，然后注射外源性造影剂，利用双波长活体光声显微成像系统捕获微血管和造影剂渗漏的图像，以此评估 BBB 的完整性。研究进一步通过定量分析病变区域造影剂的分布和浓度，揭示了 BBB 通透性的变化情况。研究结果证实，双波长活体光声显微成像系统在可视化微血管和造影剂渗漏方面展现出卓越的性能，显示出其在评估由脑血管疾病引起的 BBB 损伤方面具有重要的应用潜力。
该研究由南方科技大学的奚磊教授发表于《Biomedical Optics Express》。
研究重点
血脑屏障（BBB）是遍布脑血管各层的屏障，由脑血管内皮细胞构成，将中枢神经系统与血液循环严格隔离。一个完整的 BBB 对于保持大脑微环境的稳定和脑功能的正常运作至关重要。众多研究表明，BBB 通透性的增加不仅是脑卒中、脑肿瘤、癫痫、脑性疟疾、阿尔茨海默病等多种脑疾病发生的显著标志，而且直接关联到神经元炎症和退行性变的发病机制。因此，实现 BBB 破坏的体内可视化对于深入理解脑疾病的发病机制极为关键。
尽管目前已有多种成像技术用于评估 BBB 的破坏，包括免疫化学、免疫荧光、MRI、SPECT、PET 以及 NIR-FI、共聚焦显微镜等光学成像技术，但它们仍存在一些限制，例如需要离体样本、涉及电离辐射、分辨率低、信噪比低和成本高等。特别是，这些技术在精确识别病变区域和动态监测 BBB 通透性变化方面存在不足。
图1. 双波长活体光声显微成像系统应用于 BBB 破坏观测。
为了更好地解决上述问题，本文引入了一种高分辨率的双波长活体光声显微成像技术。该技术能够同时捕获啮齿动物整个大脑皮层内的微血管网络和泄漏的对比剂（CA）分布，为血脑屏障破坏和脑疾病的研究提供了更为全面的视角。通过这种创新方法，本文首先对小鼠的局部 BBB 破坏和成年大鼠的大范围 BBB 破坏进行了探究。随后，对相应图像的空间分辨率和信噪比进行了深入分析，并在不同时间点对泄漏 CA 的分布及浓度进行了定量分析。实验结果表明，双波长活体光声显微成像技术在探测 BBB 破坏方面具有显著的潜力和优势。
图2. 双波长活体光声显微成像系统观测完整颅骨小鼠局部血脑屏障破坏。
采用热水刺激的方法建立小鼠血脑屏障破坏模型，并在一段时间内在不开颅的情况下对小鼠脑部进行活体光声显微成像和荧光成像。成像完成后，取出小鼠的离体脑组织，与成像结果进行对照分析。在未注射对比剂（CA）的情况下，活体光声显微成像结果仅显示微血管信息。然而，在注射 CA 之后，可以清晰地观察到泄漏的 CA 在右半球局部区域内逐渐积累，这一现象表明 BBB 破坏是一个动态变化的过程。通过对比双波长活体光声显微成像系统和荧光成像的结果，验证了双波长活体光声显微成像系统在监测 BBB 破坏方面的有效性和优越性。这些发现进一步证实了双波长活体光声显微成像技术在监测和评估 BBB 破坏中的潜力。
图3. 双波长活体光声显微成像系统观测大鼠脑部大规模血脑屏障破坏。
为了验证双波长活体光声显微成像系统的广泛适用性，研究中建立了成年大鼠通过单侧颈动脉灌注高渗甘露醇诱导的大范围血脑屏障破坏模型。利用双波长活体光声显微成像系统对模型鼠脑部进行成像，结果显示诱导处理的半球中对比剂（CA）的分布显著高于对侧半球，尤其是在大脑皮质边缘区域。值得注意的是，对照半球也显示出轻微的渗漏，这可能是因为灌注的甘露醇与血液混合后，增加了微血管系统的整体渗透压，导致右半球 BBB 的完整性受到一定影响。在假手术组中，双侧半球的 CA 分布没有明显差异，这与假手术组大鼠 BBB 的完整性一致。相比之下，对照组由于缺乏 CA 注射，无法提供关于 BBB 破坏的信息。定量分析的结果也支持了这一发现。这些发现表明，双波长活体光声显微成像系统是一个有前景的工具，能够用于体内研究 BBB 通透性和微血管变化，对于脑疾病的研究具有重要意义。
论文信息：
Visualization of blood-brain barrier disruption with dual-wavelength high-resolution photoacoustic microscopy
原文链接：
https://doi.org/10.1364/BOE.449017
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