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《Journal of Biophotonics》
磷酸康布雷他汀 A4（CA4P）是一种被 FDA 批准用于实体肿瘤治疗的药物，特别适用于胶质瘤。CA4P 能够快速且有选择性地关闭肿瘤区域内的血管，但其作用过程和剂量依赖性的研究目前还不充分。本文使用光声显微成像系统成像小鼠脑内接种的原位胶质瘤，通过在给药 CA4P 前后对脑胶质瘤小鼠大脑进行成像，监测了肿瘤血管的血流动力学变化，揭示了与 CA4P 相关的血管关闭和恢复过程。该研究展现了光声显微成像系统在以脉管系统变化为特征的病理学研究的潜在应用前景。
该研究由韩国浦项科技大学的 Chulhong Kim 教授及其团队发表于《Journal of Biophotonics》。
研究重点
恶性胶质瘤具有丰富的异常血管结构，这些血管不仅支持肿瘤生长，还与肿瘤的侵袭性、复发和治疗抗性密切相关。因此抗血管生成治疗已成为恶性胶质瘤治疗研究的焦点。磷酸康布雷他汀 A4（CA4P）能够快速且有选择性地关闭肿瘤血管，导致肿瘤核心坏死，同时保护健康血管，是恶性胶质瘤治疗的重要选择之一。
目前在临床前和临床研究中，多种成像技术已被用于探究 CA4P 作为肿瘤血管破坏剂（VDA）的生物学作用机制，以及评估其疗效和剂量依赖性反应。这些技术包括动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）、荧光成像和生物发光成像等。然而，这些成像方法存在一些局限性，如分辨率不足、成像深度有限以及对外源性造影剂的依赖。
基于这一问题，许多研究者们开始利用光声显微成像系统这一新兴的高分辨率成像技术，它无需外源性造影剂即可在体内可视化血管变化，在脉管系统成像领域显示出巨大潜力。Kim 教授及其团队使用光声显微成像系统，首次在原位脑胶质瘤小鼠模型中评估了 CA4P 对肿瘤血管的影响，揭示了 CA4P 导致肿瘤血管关闭和随后恢复的过程，并展示了其对肿瘤血管的选择性作用，从而证明了光声显微成像系统作为一种有前景的成像工具，能够在临床前和临床研究中用于监测肿瘤血管变化，评估 CA4P 的治疗效果。
图1. 正常小鼠脑和胶质瘤小鼠脑的光声显微深度信息图像（肿瘤核心用箭头表示）。
通过对比正常小鼠脑和胶质瘤小鼠脑的光声显微图像，可以发现与正常大脑的血管结构相比，胶质瘤大脑的血管结构显得不规则且聚集，显示出大量的细小血管，这表现了肿瘤周围的血管生成。利用光声显微成像技术能够捕捉到这些细微的血管变化，这对于理解肿瘤的血管特性和评估血管破坏剂（如 CA4P）的效果至关重要。通过这种高分辨率的成像技术，研究人员能够观察到肿瘤区域特有的血管特征，如更细小、不规则和扭曲的血管。
图2. 给药 CA4P 前后胶质瘤小鼠脑肿瘤核心区域的光声显微成像及其光声信号强度量化。
图2 展示了一系列在不同时间点获取的光声显微图像，这些图像显示了胶质瘤小鼠脑肿瘤区域在 CA4P 给药后的变化。在 CA4P 给药后，可以观察到光声信号的显著下降，这表明肿瘤血管中的血流量减少，而在给药后 2小时，光声信号开始显著增加。这表明在 CA4P 的作用下，血管经历了一个关闭后恢复的过程。此外，图中的新生血管区域（虚线椭圆圈内），在 CA4P 注射后区域内的血管信号消失了，这可能表明新形成的不稳定血管在 CA4P 治疗后发生了崩溃。这些结果与 CA4P 作为血管破坏剂的已知作用机制相一致。总的来说，光声显微成像可以展示 CA4P 对肿瘤血管的即时和延时影响，包括血管的关闭和随后的部分恢复，以及对新形成血管网络的影响。
图3. 给药 CA4P 前后胶质瘤小鼠脑的光声显微成像及结合两者所得出的给药前后小鼠脑血流量变化图像。
通过对比胶质瘤小鼠脑正常血管和肿瘤血管在 CA4P 给药前后的光声信号强度变化，展示了 CA4P 对这两类血管的不同影响，其中正常血管的光声强度变化较小，而肿瘤血管的光声信号强度显著下降，证实了 CA4P 的选择性作用。根据将给药前后的图像进行配准后进一步得到的血流量变化图像也可以得到同样的结论。这些发现不仅证实了 CA4P 作为一种有效的肿瘤血管破坏剂的优异效果，而且展示了光声显微成像系统在评估肿瘤血管变化和监测治疗效果方面的突出应用价值。
论文信息：
Photoacoustic microscopy for evaluating combretastatin A4 phosphate induced vascular disruption in orthotopic glioma
原文链接：
https://doi.org/10.1002/jbio.201700327
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