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《Advanced Materials》
活体组织（如血管和肿瘤）的原位 3D 成像在揭示生理和病理机制的生物医学研究中发挥着重要作用。本文介绍了一种结合 NIR-II 共轭聚合物纳米粒子（CP NPs）的活体光声显微成像系统，旨在精确描绘脑血管和肿瘤血管结构。通过该光声显微成像系统，该研究成功实现了对小鼠健康耳血管、肿瘤血管以及全皮层脑血管的高分辨率 3D 成像。研究结果显示，NIR-II CP NPs 辅助的光声显微成像系统能够有效揭示深层组织中的 3D 生物结构，具备出色的穿透力、高信背比（SBR）以及优越的深度分辨率比，为宽场生物成像提供了一种强有力的工具。
该研究由深圳先进技术研究院的刘成波教授与新加坡国立大学的刘斌教授发表于《Advanced Materials》（IF=27.4）。
研究重点
活体光声显微成像系统是一种新兴的成像技术，它利用脉冲激光照射下光吸收体产生的声波来重建图像，从而克服了传统光学成像中的光学扩散和分辨率限制。这种系统具有高穿透深度和空间分辨率，并且能够利用声波携带的飞行时间信息来分辨深度，实现生物结构的 3D 宽场成像。
相比于传统的可见光和 NIR-I 区域的活体光声显微成像系统，NIR-II 活体光声显微成像系统在穿透深度、灵敏度和高信背比（SBR）方面表现更优，这得益于在 NIR-II 区域光散射、衰减和背景干扰的显著降低。但如果仅依靠内源性血红蛋白进行 NIR-II 成像，血管附近的脂质会在 1000-1100 nm 产生显著的光声背景干扰，导致血管图像模糊，难以获得清晰的 3D 血管图像。因此，开发具有高吸光度的 NIR-II 外源性造影剂对于增强活体光声显微成像系统的对比度至关重要。
为此，本文介绍了一种新型 NIR-II 共轭聚合物纳米粒子（CP NPs），这些纳米粒子具有可调节的尺寸和形态、良好的重现性以及优秀的 NIR-II 光声性能。然后进一步研究了 CP NPs 在健康耳血管、肿瘤血管和全皮层脑血管的 3D NIR-II 光声显微成像中的应用。研究结果表明，CP NPs 辅助的 3D NIR-II 活体光声显微成像系统能够提供数十平方毫米的成像视野、微米级分辨率、毫米级穿透深度以及高信背比（SBR），并且具有高的最大成像深度与深度分辨率比（DRR）。相较于现有的活体双光子成像和 NIR-II 荧光共聚焦成像（FLCI），该系统在成像视野和 SBR 方面表现更为出色，为血管成像领域带来了显著的技术进步。
图1. CP NPs 辅助的 NIR-II (1064 nm) 健康小鼠耳朵血管活体光声显微成像。
在该研究中，成像系统的颜色范围被设定在 0.06-1，以确保在 1064 nm 脉冲激光照射下活体小鼠组织中的光声背景信号最小化。对健康小鼠尾静脉注射 CP NPs 后约 5 分钟，观察到血管内强烈的光声信号，并能够以 37.5 dB 的高信背比（SBR）清晰地识别出直径为小鼠耳部的主要血管和毛细血管。将收集到的光声信号处理成精确的 3D 体积图像，可以并获得了深度达 540 µm 的耳部血管系统的逐层图像。可以发现，在耳表面附近 77 µm 的深度，该活体光声显微成像系统能够以 36.5 dB 的 SBR 清晰描绘出直径为 13.5 µm 的微血管；即使在 539 µm 的深度，也能以 29.3 dB 的 SBR 和 28.1 的深度分辨率比（DRR）明确识别出直径为 19.2 µm 的小血管。这些结果归功于 NIR-II 区域光散射的抑制和低组织吸收效应。与之前报道的内源性血红蛋白辅助的 NIR-II 活体光声显微成像相比，本研究提供了更清晰的血管信息和更高的 SBR。
图2. CP NPs 辅助的 NIR-II (1064 nm) 小鼠耳朵肿瘤血管活体光声显微成像。
在对一只携带耳部 HepG2 肿瘤的小鼠进行尾静脉注射 CP NPs 后，观察到肿瘤区及附近血管中出现强烈的光声信号。结合深度信息图像，可以更准确地辨认肿瘤的形状和位置。肿瘤区域显示出较密集的扭曲血管，且相对于周围正常血管结构呈现不规则形态，因此整个肿瘤边缘被清晰描绘并用白色虚线圆圈标记。总体而言，图2 通过不同的角度和深度展示了 CP NPs 在提升肿瘤血管光声显微成像质量方面的显著效果，包括增强的对比度、清晰的血管细节和深度方向上的高分辨率。
图3. CP NPs 辅助的 NIR-II (1064 nm) 健康小鼠大脑活体光声显微成像。
脑血管成像对于洞察脑部生理和病理状态，如中风、阿尔茨海默病、肿瘤和创伤性脑损伤等具有重要意义。图3 呈现了经尾静脉注射 CP NPs 后，通过完整颅骨对健康小鼠大脑进行的 NIR-II 光声显微成像结果。这些层析光声图像覆盖了 8 mm×6 mm 的区域，并揭示了深达 1001 µm 的脑血管结构。在这一深度，脑血管的成像清晰度仍达到 24.8 µm 的分辨率，信背比（SBR）为 22.3 dB，深度分辨率比（DRR）为 39.4。这些结果证实了 NIR-II 光能有效减轻颅骨引起的光衰减和散射，使得光声显微成像系统能够清晰地捕捉到深部脑组织的结构，为穿颅全皮层脑血管成像提供了一种充满前景的技术手段。
论文信息：
High-Resolution 3D NIR-II Photoacoustic Imaging of Cerebral and Tumor Vasculatures Using Conjugated Polymer Nanoparticles as Contrast Agent
原文链接：
https://doi.org/10.1002/adma.201808355
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