降伏“致命恶魔”红斑狼疮的新武器——干细胞

学术 2024-11-18 22:23 广东

人生小哲理

新干细胞者说

静下心来

潜心研究

我们将走的更远

第一次听说红斑狼疮这个病是高中生物课本，当时看图片觉得只是长一些疮。后来女明星周海媚去世，报道说是长期受红斑狼疮的折磨，最终不幸离世。上个月，沙白白女士选择去瑞士接受安乐死的事件在网上闹得沸沸扬扬。她也是无法忍受红斑狼疮带来的长期痛苦，以一种自由的方式结束了自己的生命旅程。红斑狼疮以社会热点事件接二得出现，这不得让我对这个病产生了兴趣。那它到底是怎样的呢？一起了解一下吧。

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）

一种自身免疫介导的，以免疫炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。本病的病因和发病机理尚未明确。研究认为，SLE是多基因相关疾病，涉及自身抗体及抗原-抗体复合物介导的免疫应答、I型干扰素通路为代表的天然免疫异常等，既与遗传、性激素等内在因素有关，也与环境（紫外线、药物、微生物病原体等）外在因素有关。

免疫相关的病受牵连的就会是全身。SLE的临床特征之一——多系统累及，它的自然病程表现为病情的加重与缓解交替。其临床表现多样，以下表是一些常见的临床表现：

受累系统或器官	症状等
全身	出现乏力、发热和体重减轻
关节	超过90%的SLE患者会出现关节炎和关节痛，这通常是最早的症状之一
皮肤黏膜	许多患者会出现皮肤和/或黏膜病变，包括蝶形红斑、黏膜溃疡、脱发及斑秃等
心血管	出现心脏疾病，包括心包炎、心肌炎、瓣膜病变
肾脏	大约40%的患者会出现明显的肾脏受累症状，这可能导致严重的并发症和死亡。肾活检显示几乎所有SLE均有病理学改变
胃肠道	胃肠道异常可能涉及邻近胃肠道的任何器官，但大多数症状与药物反应或感染有关
肺	SLE的肺部表现包括胸膜炎、肺炎、间质性肺病、肺高压等，肺动脉高压是SLE预后不良的因素之一
神经系统	头痛、癫痫、妄想或幻觉、昏迷
血液系统	可能出现心包炎、心内膜炎、心肌损害等症状
眼部	可能导致视力降低，甚至致盲
消化系统	表现为食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等非特异性症状
血液系统	贫血、白细胞和血小板减少较为常见

这些症状可能会随着疾病的进展而变化，且每个患者的症状可能有所不同

到底要怎么治

传统的治疗 可以根据《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》，疾病治疗是根据其严重程度，对SLE患者，应根据疾病活动度及受累器官的类型和严重程度制定个体化的激素治疗方案，并应根据病情活动度、用药时间长短，以及激素的不良反应等情况来调整用药剂量与用法（详细如图）。

近年随着细胞治疗等新的治疗手段的兴起，SLE患者有了更所的选择。

免疫细胞治疗

浙江大学医学院附属儿童医院自今年3月份开展国内首例应用自体CD19靶向CAR-T细胞治疗SLE的临床试验，截至十月初已完成20例，包括16例女孩和4例男孩，年龄6Y8M-19Y，病程最短4月，最长11年。经过CAR-T细胞疗法的治疗，所有患者目前均已停用激素和其他免疫抑制剂。其中，一部分患者的SLEDAI-2K评分已降至0分，其他患者的病情也呈现显著改善。这一结果显示，患者的生活质量将大幅提升，能够恢复正常的生活。由此可见免疫细胞治疗红斑狼疮颇见功效。

干细胞治疗

用干细胞治疗SLE的研究并没有停滞，从clinicaltrials.gov检索，有共26项。这些研究使用的干细胞包括：脐带间充质干细胞（6项）骨髓间充质干细胞（5项），脂肪间充质干细胞（1项），混合间充质干细胞（1项），异体造血干细胞（4项），自体造血干细胞（9项）。

间充质干细胞

很多研究已经证实MSC移植治疗SLE是安全有效的，尤其是采用在第一次MSC移植后6个月再次注射MSC的治疗模式。而且同种异体的MSC移植比自体移植效果更好。

研究报道SLE患者移植MSC后，显着改善了肾功能，包括减少肾小球肾炎、减少肾脏蛋白质排泄、降低血清肌酐水平、降低血尿素氮（BUN）水平和降低白蛋白水平。在SLE患者中检测到白蛋白水平降低，其中肾功能不全导致肾脏蛋白尿。也有报道证明移植治疗后肾小球滤过率（GFR）有所改善。患者在移植后后还检测到免疫学参数的变化，包括抗dsDNA 抗体减少、血清补体C3水平降低、补体C4成分略有增加。所有这些都表明免疫系统功能略有改善[2]。

造血干细胞

早在1997年，Marmont发表报道，指出对常规治疗无反应的 SLE 患者的自体 HSC移植的方法。造血干细胞（HSC）移植疗效可根据患者生存率、临床表现（器官功能）和实验室参数这几个参数确定。

生存率方面，已有很多研究证明HSC移植不仅仅可以提高患者生存率还能够改善患者的生活质量。2019年一项针对难治性狼疮肾炎患者的研究显示，5年生存率高达91%。在另一项研究中，接受HSC治疗的患者的7年无病生存率为64.7%，显著高于患者的常规治疗。

而对于临床表现，主要表现在自体HSC移植后系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）改善，其中HSC移植前后活检的比较显示肾炎有所改善；通过校正血红蛋白的一氧化碳弥散肺活量测量肺功能发现移植后肺功能显著改善。还有一项研究证明，移植后可以改善心脏症状。HSC移植对免疫系统的影响会受到治疗方案的影响，即移植前清髓和非清髓两种。（清髓性预处理是指采用强度较大的化疗药物组合，有时还联合全身放疗等手段，最大程度地摧毁患者自身原有的造血系统和免疫系统，为后续回输的自体造血干细胞腾出“空间”，使其能够顺利植入并重建正常的造血和免疫功能。非清髓性预处理采用相对低强度、低毒性的化疗药物组合或其他免疫抑制手段，它并不完全清除患者骨髓内的所有造血细胞，依靠供者细胞和自身细胞共同重建造血及免疫功能，或者诱导患者自身的免疫系统对病变细胞产生免疫反应以达到治疗目的。）一项研究表明：通过非清髓性方案移植HSC，HSC会募集到骨髓中并分化为各种免疫细胞。前体T淋巴细胞的从骨髓迁移到胸腺后继续发育，会产生一种新的自体耐受T细胞，它们不会发生自身反应并且对自身抗原有耐受性。同时也证明HSC移植后CD8+FoxP3+Treg（CD28+或CD28−）细胞数量也有增加。这些调节细胞通过高表达潜伏期相关肽（LAP）、CD103、PD-1、PD-L1、CTLA-和TGF-β来帮助抑制自身反应性CD4+T细胞。这表明通过HSC移植可以有效重建免疫系统。

干细胞治疗SLE的机制

间充质干细胞

MSC的免疫抑制作用对于MSC治疗至关重要。MSC可表达前列腺素E2（PGE2）转化生长因子-β（TGF-β）、一氧化氮（NO）、CCL2、IDO、IL-10、PD-L1和PD-L2。移植的MSC可以通过细胞间接触作用于组织或器官，分泌细胞因子和细胞外囊泡（EV），从而进一步抑制促炎细胞因子的产生，并发挥免疫抑制作用。

SLE患者异常激活的B细胞产生大量自身抗体（例如抗dsDNA和ANA）、分泌促炎细胞因子（例如IL-6和IFN-γ）和抗炎细胞因子（例如IL-10和TGF-β）。MSC可以通过PD-1/PD配体通路和细胞间接触，抑制B细胞分化为浆细胞并抑制抗体产生。T细胞异常活化、Th1/Th2失衡通常也是SLE的发病机制。MSC可以以剂量依赖性方式抑制T细胞活化；抑制CD4+T细胞分化为Th1、Th17和Tfh细胞；促进Treg增殖和IL-10的分泌，降低Th1/Th2的比率；并恢复Treg/Tfh细胞的比例，从而纠正SLE患者异常激活的T细胞和细胞亚群[3]。

造血干细胞

在自身免疫性疾病中使用HSC移植的基本原理是通过清除现有的免疫系统并再生新的健康免疫细胞来“重置”免疫系统。自体HSC移植可以通过以下方式重建免疫耐受：（1）激活胸腺生成并建立多样化的T细胞受体库；（2）增加调节性FoxP3阳性T细胞的数量，这些细胞对保持耐受性很重要；（3）ATG（移植前用的药物）通过补体介导的方式靶向裂解和凋亡长寿命、产生抗体的浆细胞[4]。

小编结语

综上可知，无论是MSC还是HSC对SLE的治疗都是安全的，没有很严重的并发症出现，而且对于其的临床表现和免疫学相关参数都有积极效果。然而我们不得不承认，对于治疗SLE的路还是很长很长。

比如：MSCs并不总是表现出很强的免疫抑制功能，在许多因素的影响下可能会失去治疗效果；受限于其高成本、安全问题和较低的SLEDAI疾病评分，MSC很少用于轻度SLE患者；MSC处于临床应用的早期阶段，并不能完全摆脱激素联合应用。对于HSC移植，也有观察到个别发生并发症，如疾病复发、感染的发生和继发性自身免疫性疾病。还有包括干细胞来源组织的选择、干细胞的自体与同种异体或异种来源、干细胞类型（如MSC或HSC）、移植结果的预测因素仍然非常未知，面对上述但不仅限于上述问题，还是要不断研究解决，以提高MSC/HSC移植的治疗效果并最大限度地减少并发症移植。

参考文献

1.中华内科杂志2020年3月第59卷第3期 ChinJInternMed，March2020,Vol.59,No.3

2.Zare Moghaddam M, Mousavi MJ, Ghotloo S. Stem cell-based therapy for systemic lupus erythematous. J Transl Autoimmun. 2024 Apr 26;8:100241. doi: 10.1016/j.jtauto.2024.100241. PMID: 38737817; PMCID: PMC11087996.

3.Li A, Guo F, Pan Q, Chen S, Chen J, Liu HF, Pan Q. Mesenchymal Stem Cell Therapy: Hope for Patients With Systemic Lupus Erythematosus. Front Immunol. 2021 Sep 30;12:728190. doi: 10.3389/fimmu.2021.728190. PMID: 34659214; PMCID: PMC8516390.

4.Ng SA, Sullivan KM. Application of stem cell transplantation in autoimmune diseases. Curr Opin Hematol. 2019 Nov;26(6):392-398. PMID: 31490316; PMCID: PMC7187990.

— END —

新干细胞者说

- 科普情怀责任 -

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4Njg0NjYwMw==&mid=2651834667&idx=1&sn=1443468e4fc33a0f3f260b51c28b20d4

干细胞者说

学术与科普，关于细胞的故事，一切尽在干细胞者说

最新文章

思维导图解读版——《细胞治疗产品临床药理学研究技术指导原则（试行）》

新的外泌体鼻喷雾剂可将阿尔茨海默病的进展延缓10-15年

降伏“致命恶魔”红斑狼疮的新武器——干细胞

【课程预告】细胞治疗系列公开课第4期：间充质基质/干细胞产品开发的最新进展

激动人心！全球首个针对1型糖尿病的干细胞疗法进入3期临床试验

“泰”相聚，共寻生物科技的价值创造与医健产业的价值投资

深入剖析如何高效扩增并保持人NK细胞的高纯度

世界第一款细胞治疗产品OPC1治疗脊髓损伤的来龙去脉

用于拯救脊髓损伤者的细胞疗法：曙光初现

iPSC细胞治疗领军企业中盛溯源宣布完成1.5亿元B轮融资，加速管线临床及商业化

俞君英博士：iPSC技术从实验室到临床转化

干细胞上清液、裂解液、外泌体都是干细胞？

迫切期望干细胞外泌体原料能进入中国化妆品原料目录

全国各地细胞治疗政策汇总对比

【课程预告】细胞治疗系列公开课第3期：CGT上游：细胞治疗技术革新与投资机遇

1型糖尿病治疗新突破：CiPSC-islets移植成功案例

江湖论剑：细胞治疗到底是不是1型糖尿病的未来治疗方向？

诱导性多能干细胞（iPSC）衍生细胞治疗脱发

脱发和秃顶：藏在毛囊干细胞里的秘密

【课程预告】细胞治疗系列公开课第2期：CAR-T细胞产品在治疗自身免疫系统疾病的进展

通用型CAR-T细胞疗法治疗自身免疫性疾病

“胚胎干细胞美容”是真的胚胎干细胞吗？

如何看待干细胞在皮肤损伤修复和医疗美容中的作用？

nature发表CAR-T联合IL-4或成为延长白血病生存期的治疗策略

随笔：CAR-T的近期风云

新思路！一文了解如何释放iPSC衍生免疫细胞的潜力，文末挂图免费领~

行则将至：iPSC细胞疗法在日本的临床研究

干细胞被列入《中国骨关节炎诊疗指南（2024版）》：在早期或轻度阶段时使用

TIL免疫细胞治疗肝癌患者招募

干细胞导致结节？还是治疗结节！一文说清楚

干细胞在治疗肺部疾病方面的研究

【课程预告】细胞治疗系列线上公开课正式启幕，敬请期待！

2024外泌体技术研究与产业化论坛，9月26-27日深圳开幕

脑类器官技术的概述和发展

如何制备一个人类胰岛类器官？

脐带间充质干细胞治疗重症移植物抗宿主病

案例丨间充质干细胞在治疗移植物抗宿主病方面的研究

脂肪源性干细胞的抗炎旁分泌因子治疗炎症性肠病

[全系列]脂肪干细胞文章荟萃

中国首个间充质干细胞无血清培养基获批FDA 510（K）二类医疗器械

四个品牌的细胞消化酶实验评测

干细胞技术用于人体衰老方面的思考

干细胞者说迁移通知

外商投资干细胞技术等领域的政策对比解读

间充质干细胞治疗脑卒中的临床进展

【招募】复发难治的血液瘤（靶点：CD19/CD22/BCMA；免疫细胞干性强、制备周期短、临床使用剂量低，是传统工艺的1/20）

深入浅出了解外周血循环肿瘤细胞（CTC）检测

人老了，就该用用间充质干细胞，改善身体的虚弱。

2024同写意CGT产业大会-干细胞与类器官论坛圆满结束

干细胞药品获批上市，对当下干细胞大健康市场有何冲击？

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉