Aging Cell丨microRNA温度依赖性地通过NLP-45和内质网应激调控线虫寿命

学术   2024-10-09 14:30   四川  

从古至今,人们对延年益寿相关机制的探索从未停止。秀丽隐杆线虫C. elegans(以下简称线虫)是常被用于衰老相关研究的多细胞模式动物,它具备神经系统、消化系统、生殖系统以及表皮、肌肉等组织,在常规培养条件下可存活2-3周 [PMID: 21413221]。与包括人类在内的许多物种相似的是,线虫也能产生内质网未折叠蛋白反应(UPRER,它是细胞控制内质网蛋白稳态的重要机制 [PMID: 33946669]。激活内质网未折叠蛋白反应是已知的可调节寿命的干预措施之一,内质网未折叠蛋白反应也在许多与年龄相关的疾病的发生和发展中起着复杂的作用 [PMID: 27067187]

近日,来自厦门大学生命科学学院的俞勇/罗津韬团队在Aging Cell杂志上发表了文章Temperature-dependent lifespan extension is achieved in miR-80-deleted Caenorhabditis elegans by NLP-45 to modulate endoplasmic reticulum unfolded protein responses,他们通过对比miR-80敲除的线虫与野生型线虫在不同温度下的寿命,发现在20℃的培养条件下,敲除miR-80可以延长线虫的寿命;而在25℃的培养条件下,敲除miR-80却反而会缩短线虫的寿命。他们对miR-80敲除促进延寿的机制进一步研究后,发现NLP-45这种肽的高水平表达可能是miR-80敲除的线虫具备更长的寿命的关键因素,而高水平的NLP-45可能是通过激活下游的ABU蛋白来应对内质网应激压力,并对IRE-1/XBP-1这一经典通路起到保护作用。


ABU蛋白的全称是Activated in Blocked Unfolded protein response,是已知的内质网未折叠蛋白反应非经典通路上的一个蛋白家族,它们通常在经典的IRE-1/XBP-1途径被抑制时激活 [PMID: 12186849]。在实验室培养环境中,野生型线虫以食用活的大肠杆菌为食,活菌在被吞入之后会经线虫的咽部肌肉咀嚼进行物理消化、然后再进入肠道进行化学消化。活菌作为线虫的唯一食物来源,它本身很可能就是线虫存活过程中轻微但持续存在的应激压力源,因为食用高温灭活细菌的线虫具有更长的寿命和更低的应激压力反应。俞勇/罗津韬团队的研究表明,ABU蛋白和IRE-1/XBP-1途径都是促进线虫生存、延缓线虫衰老的重要分子。在野生型线虫中,miR-80作为microRNA可结合并降解nlp-45的初级转录本(primary transcript),从而降低NLP-45的表达水平;敲除miR-80之后,NLP-45的表达水平显著上升,并促进了其下游的ABU蛋白的表达和激活,高水平的ABU蛋白可能通过对IRE-1通路进行功能代偿,使IRE-1通路具备更好的耐久性,而延长了线虫的寿命。

在这项研究中,作者们发现温度是影响miR-80的延寿效果环境因素。因此作者们也分别分析了20℃和25℃的环境下,NLP-45的功能是否发生变化。结果表明,无论是在20℃还是25℃的培养条件下,过表达NLP-45都有利于延寿。这提示着miR-80这一上游分子更有可能是温度敏感型表型的来源。的确,miR-80nlp-45初始转录本的结合在nlp-45 的3’-和5’-UTR处有多个位点,而且miR-80具备不同于它所在的microRNA家族的常规序列的独特序列,这些都有可能是造成miR-80分子在不同温度下具备不同功能的潜在原因。此外,作者们还发现在25℃的环境下敲除miR-80伴随着NLP-45表达水平的下降,这提示着某些未知的分子可能在这一温度下起着调控NLP-45的表达水平的作用。在人为制造出的更高应激压力环境中,敲除miR-80和过表达NLP-45都表现出了较好的延寿效应,说明二者都是通过改善机体应对应激压力的方式来延长寿命。


综上,这项工作证实了NLP-45的上调与激活是miR-80敲除的线虫具备更长的寿命的关键因素,而且上调的NLP-45是通过促进其下游的ABU蛋白表达来发挥功能。这项工作表明,ABU蛋白尽管名为“Activated in Blocked Unfolded protein response”,但它的功能却是与IRE-1/XBP-1这一经典的内质网未折叠蛋白反应通路相辅相成。对ABU蛋白的激活可能有利于保持IRE-1的耐久性,从而使机体在中老年阶段能更好地应对环境中的应激压力。

厦门大学是本论文的唯一署名单位。本文独立一作为博士研究生赵春霖,共同作者为博士研究生张瑜强,通讯作者为俞勇副教授和罗津韬助理教授。

原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.14345

制版人:十一

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