指南与共识 | 2024 年第1版美国国立综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌指南手术部分解读

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许宽, 赵珩, 叶波. 2024年第1版美国国立综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌指南手术部分解读[J]. 中华胸部外科电子杂志, 2024, 11(02): 79-84.

本文刊于

中华胸部外科电子杂志 2024, 11(02): 79-84.

作者：许宽，赵珩，叶波

作者单位：上海市胸科医院胸外科

通讯作者：叶波

叶波 教授

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1. NSCLC的辅助检查

筛选合适的手术患者依赖于对患者进行完善的肿瘤及全身评估。在评估NSCLC验前概率时，指南推荐考虑各种危险因素。在我国，这些危险因素主要包括吸烟、二手烟或环境烟吸入史、职业致癌物质暴露史、个人肿瘤史、肺癌家族史和慢性肺部疾病史等^[14]。此外，深入了解影像学表现[包括正电子发射计算机体层显像仪（positron emission tomography and computed tomography，PET-CT）表现及与以往胸部影像学的比较]并排除可能存在的流行性地方性感染性肺病（如真菌、结核等）也是必要的。

针对肿瘤的辅助影像学检查主要包括胸部CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、PET-CT、超声检查以及骨扫描。获取细胞学或组织学样本的方法包括痰液细胞学检查、胸腔穿刺术、经胸壁肺穿刺术、支气管镜检查以及经支气管镜针吸活检术（transbronchial needle aspiration，TBNA）等。在选择影像学检查方法时，指南推荐根据肿瘤的大小和位置、是否存在纵隔或远处病变，以及患者的个体特征（如病理结果和其他合并症），进行合理且有效的选择。

值得注意的是，对于Ⅰ期肺癌患者，ⅠA期肿瘤不需要在术前进行活检。因为活检增加了就诊时间、成本和操作相关风险，而对治疗决策的影响并不大。然而，对于那些术前没有获取组织学诊断的病例，在肺叶切除术、双肺叶切除术或全肺切除操作前需进行术中诊断（如楔形切除、针吸活检）。术前活检主要适用于怀疑不是肺癌的患者、ⅠB及以上分期且需要在术前进行新辅助治疗的患者以及立体定向消融放疗前的明确诊断。

2．筛选合适的手术患者

对于那些NSCLC验前概率大且临床分期为ⅠA期至ⅡB期及部分ⅢA期（T3N1M0）而无明显手术禁忌的患者，手术是首选治疗方法。具体而言，对于T1N0M0期患者，首选手术探查和病灶切除，并进行系统性纵隔淋巴结清扫或采样，不可手术者行根治性放疗；对于T2a～3N0M0期患者，同样首选手术探查和病灶切除，并进行系统性纵隔淋巴结清扫或采样，不可手术者行根治性放疗，特定患者可考虑先行新辅助治疗后进行手术；对于T1～3N1M0期患者，手术切除是主要治疗方法，辅以纵隔淋巴结清扫或采样，不可手术者行根治性同步放化疗，特定患者可先行新辅助治疗后进行手术。

关于术前新辅助治疗的决策，NCCN指南建议对肿瘤直径≥4 cm或淋巴结阳性且无免疫检查点抑制剂禁忌证的患者进行活检及基因检测，如程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排等，并考虑使用纳武利尤单抗或帕博利珠单抗+化疗。对于T3～4N0～1期肺上沟瘤，建议先进行同步放化疗后，再评估其可切除性。

手术在N2阳性患者中的应用仍存在争议。尽管有两项随机试验评估了手术在这类人群中的疗效，但其结果均显示手术并未给患者带来总体生存期获益^[15,16]。因此，对可疑N2淋巴结转移的患者应明确诊断，可在行纵隔镜前先行EBUS，同时警惕N3淋巴结转移。根治性同步放化疗或化疗是这类人群的首选方法，但单个淋巴结小于3 cm的患者可考虑采用包括手术切除在内的多模式疗法^[17]。诱导治疗后重新评估分期并判断手术切除可行性，不可手术者则继续完成根治性放/化疗。

指南未明确提出手术的禁忌证，但有研究提出了一些可耐受手术的指标：肺功能检查示第1秒用力呼气量（forced expiratory volume in one second，FEV1）实测/预计值>40%，术后预计>30%；一氧化碳弥散量实测/预计值>40%，运动耗氧量实测/预计值>50%，无低氧血症或高碳酸血症，无肺动脉高压，无严重心、脑或外周血管疾病，无其他严重合并症^[18]。患者能否耐受手术应由胸外科医师、麻醉医师和呼吸治疗师等组成的医疗团队进行评估。此外，吸烟与肿瘤复发、抗肿瘤治疗反应差和治疗相关不良反应增加相关。吸烟患者术后并发症更多、死亡率更高。在术前，医生应尽量劝阻吸烟患者停止吸烟，但不应仅因为吸烟状况就拒绝为患者进行手术，因为手术是早期肺癌患者的主要治疗方法。

1. 手术方式选择

肺叶切除术仍是大多数NSCLC患者的标准术式。对于部分中央型肺癌，如果解剖学条件允许并且能够实现切缘阴性，袖状切除术优于全肺切除术^[19]。对于那些可能受益于部分肺叶切除术的患者，当前的研究主要依据影像学特征来进行危险分层。实性成分占比（consolidation tumor ratio，CTR）是一个重要的指标，当CTR≤0.25时，通常表示肿瘤的侵袭性较低，而当CTR>0.25时，肿瘤的侵袭性则相对较高^[20]。基于不同CTR临界值的研究已经证实，对于CTR<0.5的肿瘤，选择部分肺叶切除往往可以获得较高的生存率^[21]。基于这些研究结果，日本临床肿瘤小组（Japan Clinical Oncology Group，JCOG）进行了一系列关于部分肺叶切除术的研究。其中，JCOG0804研究在肿瘤长径≤2 cm、CTR≤0.25的早期肺癌患者中验证了肺大楔形切除术（切除范围较标准楔形切除术更大）的可行性，结果显示，只要切缘至肿瘤的距离能够保持在5 mm以上，肺大楔形切除术后5年无复发生存率接近100%^[22]。相比之下，肺段切除术不仅能够确保更大的切缘至肿瘤距离，并且可以在术中更清楚地解剖并评估区域淋巴结，理论上更适合控制侵袭性更强的肿瘤。因此，JCOG1211^[23]与JCOG0802/WJOG4607L研究^[10]分别在2 cm<肿瘤长径≤3 cm、0.250.5的早期肺癌人群中进行了肺段切除术的疗效评估。JCOG1211研究结果显示，肺段切除患者的5年无复发生存率和5年总体生存率均达到了98%。JCOG0802/WJOG4607L研究也显示，肺段切除患者的5年总体生存率和5年无复发生存率分别为94.3%和88.0%，与肺叶切除患者相比具有非劣效性。但需要注意的是，肺段切除患者的局部复发率更高（11% vs 5%，P＝0.0018），总体复发率也略高。在围手术期安全性方面，虽然肺段切除术患者在术后保留了较好的肺功能，但两组患者FEV1变化值的差异并未达研究设计的10%（术后第6个月及第12个月分别为2.7%、3.5%），且肺段切除组患者术中出血量更大，某些术中并发症发生率较高，其余围手术期并发症在两种手术方式之间没有显著差异。CALGB140503研究也进一步证实了部分肺叶切除术在早期肺癌患者中的有效性。对于ⅠA期（肿瘤直径≤2 cm）周围型NSCLC患者，如果术中冰冻病理证实肺门和纵隔淋巴结阴性，那么部分肺叶切除术（包括楔形切除和肺段切除）的生存率并不亚于肺叶切除术。5年无病生存率分别为63.6%和64.1%，5年总体生存率分别为80.3%和78.9%^[11]。

基于以上研究结果，NCCN指南推荐部分肺叶切除术（首选肺段切除）适用于以下患者：①患者由于各种原因无法耐受肺叶切除；②肿瘤长径≤2 cm的低危周围型结节。肺段切除术或楔形切除术的切缘应≥2 cm或≥肿瘤长径。中华医学会肺癌临床诊疗指南在楔形切除适应证和手术规范方面给出了更为详细的推荐：病灶位于肺外周1/3；肿瘤长径≤2 cm；实性成分≤0.5 cm；实性成分较多的病灶需先行纵隔和肺门淋巴结分期；楔形切除应保证肉眼可见切缘>5 mm，若切缘不足5 mm，应进行冰冻切片确保切缘阴性^[24]。

与传统开胸手术相比，胸腔镜手术具有许多优势。它具有较低的术中出血风险及术后并发症较少、患者疼痛较轻、住院时间短、恢复快等优点。同时，胸腔镜手术在控制NSCLC方面与开胸手术具有相同的效果。对于NSCLC患者，胸腔镜肺叶切除加淋巴结清扫术的5年生存率、长期生存率和局部复发率均与常规开胸肺切除术相当。对于老年人群和高危患者，胸腔镜手术更是促进其康复出院的有力因素。因此，只要肿瘤手术原则不受影响，均推荐可手术的患者接受胸腔镜肺切除术（包括机器人辅助）。

2. 淋巴结清扫策略

ACOSOG Z0030研究在N0或N1的NSCLC患者中对比了肺切除过程中系统性纵隔淋巴结采样和完全淋巴结清扫的效果，结果显示淋巴结清扫并不能提高患者预后^[25]。基于这一研究结果，NCCN指南认为仅进行纵隔淋巴结采样是可行的。右侧肿瘤应清扫或采样2R、4R、7、8和9组淋巴结，左侧肿瘤应清扫或采样4L、5、6、7、8和9组淋巴结。对于接受部分肺叶切除术的患者，也应执行这一淋巴结清扫或取样标准。也有指南推荐对术前仅行常规影像分期（未行PET或EBUS、纵隔镜分期）者行淋巴结清扫^[19]。

虽然NCCN指南未做深入阐述，但选择性淋巴结清扫策略近年来已取得显著进展。肺叶特异性淋巴结清扫是指根据原发肿瘤的位置和肺叶特异性淋巴结转移规律进行选择性纵隔淋巴结清扫，即当肿瘤位于上叶时，仅清扫上纵隔淋巴结，肿瘤位于下叶时，仅清扫下纵隔淋巴结。这一策略基于一个假设：跳跃性N2转移的可能性很小。肺叶特异性淋巴结清扫能够降低淋巴结清扫过程可能带来的相关风险。然而，有研究提示这一策略并不完全可靠。例如，上叶肿瘤患者中有4.1%发生下纵隔淋巴结转移，下叶肿瘤患者中有12.6%发生上纵隔淋巴结转移^[26,27]。此外，CT、PET-CT、术中冰冻等也是预测纵隔淋巴结转移和指导清扫策略的手段，但都因敏感度较低而未能形成共识。Zhang等^[28]通过分析2749例行系统性淋巴结清扫的NSCLC患者，结合影像学和病理学特征，提出了更为详尽的选择性纵隔淋巴结清扫策略：①CTR≤0.5且没有纵隔淋巴结转移患者，或术中冰冻病理诊断为原位腺癌/微浸润腺癌/贴壁亚型肺腺癌的患者，无需行纵隔淋巴结清扫；②肺上叶尖段肿瘤，或无脏层胸膜浸润且肺门淋巴结阴性的肺上叶肿瘤，无需行下纵隔淋巴结清扫；③肺门淋巴结阴性的左下肺背段肿瘤无需行4L组淋巴结清扫，肺门淋巴结阴性的左下肺基底段肿瘤无需行上纵隔淋巴结清扫。④CT上表现为混合磨玻璃结节的上叶肿瘤无需行9组淋巴结清扫，表现为混合磨玻璃结节的下叶肿瘤无需行上纵隔淋巴结清扫。这些策略在一项多中心研究中得到了证实，符合以上前3条之一的cT1N0M0患者，其纵隔淋巴结100%为阴性，这为选择性纵隔清扫策略的推广奠定了基础^[29]。

对于术中发现隐匿性N2淋巴结阳性的患者，指南推荐应继续完成既定手术计划并进行纵隔淋巴结清扫。如果是在胸腔镜手术过程中发现N2病变，外科医生也可以考虑暂停手术，转而给予诱导治疗。

3. 手术切除标准

对于可手术的NSCLC，确保切除的彻底性和完整性对于患者的长期控制至关重要。这涉及到确保切缘阴性、进行系统性淋巴结清扫或取样，并确保最高组别的纵隔淋巴结为阴性。任何切缘受累、未切除的阳性淋巴结、胸膜受累或心包积液的情况都被定义为不完整切除。具体分类如下：无显微镜下残留肿瘤为R0，切缘显微镜下可见肿瘤为R1，肉眼可见肿瘤残留为R2。国际肺癌研究协会还引入了不确定性切除（Run）的定义，这包括淋巴结清扫数量未达到系统性淋巴结清扫或肺叶特异性淋巴结清扫标准，最高组纵隔淋巴结阳性，支气管切缘出现原位癌，胸腔灌洗液细胞学阳性。研究显示，在淋巴结阳性的患者中，R0、Run和R1患者的中位生存时间分别为70、50和30个月（P<0.0001）；而在pN0患者中，R0和Run患者的中位生存时间没有显著差异^[30]。因此，对于疑似淋巴结阳性的患者，应追求R0的切除效果。

在根治性手术后，如果患者出现复发，应通过PET-CT和头颅增强MRI明确复发的范围和是否有转移病灶。对于可手术切除的局部区域性复发病灶，首选根治性手术切除。局部复发引起支气管腔内堵塞、上腔静脉阻塞、严重的咯血等症状时可选择手术与其他治疗相结合（如放疗）。如果出现纵隔淋巴结复发和远处转移，推荐考虑综合疗法。对于出现寡转移灶且身体状况良好的患者，手术治疗可能带来生存获益。例如，对于严重影响生活质量和生命体征的脑、肾上腺寡转移病灶，手术切除可能是一个选择。对于出现难治性呼吸困难的胸腔积液患者，实施胸膜固定术也可能带来缓解。但需要注意的是，对于这些患者，手术的主要目的是改善生活质量和缓解症状，而非根治肿瘤。因此，决定是否进行手术应基于潜在的获益和风险，并充分考虑患者的选择倾向和整体健康状况。

随着分子生物学的突破和生物标志物的深入研究，肺癌治疗已全面进入"精准医学"时代。2024年的NCCN指南在这一点上做出了重大更新，以适应这一发展趋势。与此同时，影像学、病理学和手术技术的进步使得早期肺癌的手术治疗更加个体化。大规模的临床研究已经证实，部分肺叶切除术在控制肿瘤方面具有非劣效性，甚至优效性。三维CT及肺结节定位针等关键技术的突破，为精准评估、定位、切除肿瘤提供了有利帮助，推动了部分肺叶切除术进一步的发展。基于淋巴结转移风险或复发风险的淋巴结清扫策略有助于避免不必要的淋巴结清扫，从而缩短手术时间、减少创伤，更加符合微创理念。但值得注意的是，尽管肺段切除术患者的5年总体生存率优于肺叶切除术患者，但肺段切除术患者局部复发率更高，术中出血量更多，更易伤及支气管，某些术中并发症的发生率也比肺叶切除组高^[10]。此外，选择性淋巴结清扫策略目前仍缺乏随机对照临床试验的验证。为了实现最小创伤与肿瘤根治性的完美结合，未来需要不断探索这些理念的最佳适应证，优化风险评估模式。期待GREAT研究、JCOG1413和ECTOP1009等研究的结果为临床提供更多关于个体化"精准手术"策略的指导。

文献详见本文期刊官网链接https://zhxbwkdzzz.cma-cmc.com.cn/CN/10.3877/cma.j.issn.2095-8773.2024.02.01

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