NPJ PD︱苏州大学刘春风团队揭示节律紊乱促进帕金森病疾病进展

学术   2024-10-01 00:01   上海  

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末


撰文张金宝  

责编︱王思珍


帕金森病PD)是一种常见的运动障碍性神经退行性疾病,其病理特征为中脑黑质多巴胺能神经元的进行性丢失和α-突触核蛋白(αSyn)的异常积聚。PD患者在运动症状出现前后常伴随一系列的非运动症状,严重影响着患者的生活质量。其中,超过60%PD患者存在生物节律的紊乱,表现为睡眠-觉醒周期异常、运动症状波动、日间血压异常及神经内分泌节律失调等。近期研究指出,节律紊乱不仅是PD的非运动症状之一,也可能是影响PD发生和发展的潜在风险因素,提示基于节律的干预可能成为一种潜在的治疗手段。然而,目前尚缺乏生物节律影响PD进展的科学证据和具体机制。


近日,苏州大学附属第二医院、苏州大学神经科学研究所刘春风教授团队在npj Parkinson’s Disease杂志上发表了题为“Circadian disruption promotes the neurotoxicity of oligomeric alpha-synuclein in mice”的研究论文。博士研究生张金宝为本文第一作者。该研究证实病理性α-突触核蛋白(αSyn)寡聚体可以通过鼻-脑传递通路传入大脑,引起脑中硝基化αSyn改变及帕金森病(PD)相关非运动症状,而节律紊乱可以促进αSyn寡聚体的传播及神经毒性,进而加速PD运动障碍的出现。拓展阅读:刘春风/黄志力课题组相关研究进展,详见“逻辑神经科学”报道(点击阅读):王涛点评 NPJ PD︱苏州大学刘春风/复旦大学黄志力团队揭示Gba L444P突变对RBD动物模型睡眠、认知及运动的影响JPR︱苏州大学刘春风团队揭示褪黑素受体MT1调节帕金森病中铁死亡的新机制Sleep︱苏州大学刘春风课题组发现慢性睡眠片段化对脑小血管病动物模型的深部白质具有病理效应


研究者首先通过对αSyn寡聚体的生物素化标记证实αSyn寡聚体可以通过鼻腔进入大脑(图1;行为学检测发现该小鼠模型在造模一个月后出现嗅觉障碍、认知损伤、抑郁及疼痛表现(图1,但直到造模后15个月仍未出现运动障碍改变。

1. αSyn寡聚体可通过鼻腔进入大脑,引起PD非运动症状改变。

研究者进一步探索了影响PD病理进展的多种因素,发现通过慢性时差反应(CJL)诱导的节律紊乱可以显著加剧小鼠脑中硝化应激及神经炎症水平,最终引起该小鼠模型产生多巴胺能神经元的丢失及运动障碍的出现(图2

2. 节律紊乱加速αSyn寡聚体传播、多巴胺能神经元丢失以及运动症状的出现。


3 昼夜节律中断对O-α syn诱导的神经变性的增强影响。O-αSyn可引起脑内硝化-αSyn病理负担。O-αSyn和硝化αSyn均对神经元具有高毒性,且硝化αSyn的作用具有更强的持久性。昼夜节律中断通过加剧神经炎症和硝化应激,加速神经退行性进展,从而增加硝化αSyn的产生

文章结论与讨论,启发与展望

本研究首次证实了αSyn病理可通过鼻-脑通路传播,并揭示了αSyn寡聚体可能在PD诸多非运动症状的发生中起关键作用;同时,我们还发现节律紊乱是PD病理进展的重要推动因素,提示基于生物节律的干预措施可能是延缓PD的有效途径。


原文链接:https://doi.org/10.1038/s41531-024-00798-9

苏州大学附属第二医院的刘春风教授为论文的通讯作者,博士生张金宝为论文第一作者。研究工作还得到了苏州大学神经科学研究所胡丽芳教授和王芬教授的指导。该研究受科技部雄安新区科技创新专项(2023XAGG0073国家自然基金面上项目(82071420), 江苏省医学重点学科(ZDXK202217)以及苏州市重点实验室(SZS2023015)。



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编辑︱王思珍
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