余学锋教授：
来源：肝脏中脂质的第一个来源是游离脂肪酸的摄入，摄入食物后肠道产生的乳糜微粒以及储存在脂肪组织中甘油三酯（Triglyceride，TG）分解形成的游离脂肪酸释放到血液中输送到肝脏。脂质的第二个主要来源从头脂肪生成（De novo lipogenesis，DNL）是肝细胞将食物中的碳水化合物分解产生的葡萄糖和果糖转化为脂肪酸的过程。
去路：进入肝脏的脂质一部分被运输到线粒体中进行脂肪酸的β氧化，为机体提供能量，这是肝脏脂肪消耗的主要形式。肝脏脂质还可以再酯化形成甘油三酯，以脂滴的形式储存在肝细胞中。这些再酯化形成的甘油三酯少量被组装形成极低密度脂蛋白（VLDL）运输到肝脏外的血液中，剩余的脂质还累积在肝脏中。
图1 肝脏脂肪代谢示意图[1]
余学锋教授：
余学锋教授：
刚刚我们也提到GCG受体激动带来的燃脂作用是多方面的，它既能够抑制脂肪合成，又能够促进脂肪分解，双管齐下，调节脂肪代谢，具体来讲：
（1）GCG受体激活抑制脂肪从头合成，增强脂质耐受性。
GCG受体激活介导PKA和AMPK信号，使得脂质合成途径中的关键酶乙酰辅酶a羧化酶-1和2（ACC1和ACC2）被磷酸化从而抑制其活性，能直接抑制肝内从头脂肪合成。GCG受体激活还能够抑制二甘油酯酰基转移酶DGAT和HMG-CoA还原酶，抑制甘油三酯合成并降低循环中的胆固醇水平[3]。有研究表明，静脉输注GCG可通过增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性加速TG从血浆中清除从而在数分钟内降低血浆TG浓度[4]。
（2）GCG受体激活通过刺激脂肪分解和脂肪酸β-氧化来减少肝脏内脂质的累积。
研究表明，GCG受体激活后，磷脂酶A和酰基转移酶1（Plaat1）的表达增加，非酰化脂肪酸输出显著增加，这些都表明GCG受体激活导致肝脏脂质分解代谢增加[5]。线粒体是肝细胞重要的细胞器，是肝脏中脂肪酸β氧化的场所。GCG受体激活能促进脂肪酸进入线粒体，促进脂肪β-氧化功能。同时，GCG能够增强线粒体功能从而刺激肝线粒体脂肪酸β-氧化，逆转肝脏脂肪变性。此外，GCG激活上调线粒体生物合成调节剂PGC-1α基因表达，能够加快线粒体合成，增强线粒体氧化呼吸功能[5]。综上，GCG受体激活通过多种作用机制协同作用，减少肝脏脂肪。
（3）GCG激活影响多种代谢途径，减少肝脏脂肪。
肝细胞中GCG受体激活刺激成纤维细胞生长因子21（FGF21）的表达和分泌增加，FGF21能够通过多种途径包括抑制脂肪生成基因的表达，增加脂肪酸的线粒体β氧化减少肝脏脂肪。此外，FGF21显著降低肝星形细胞（HSC）活化和增殖，减少Kupffer细胞和损伤肝细胞促纤维化因子的表达和分泌[6]。GCG受体激活还能够通过肝脏法尼醇X受体（FXR）路径增加能量消耗。在肝细胞中，FXR激活会抑制固醇调节元件因子结合蛋白-1c（SREBP-1c）的表达，抑制从头脂肪生成外，FXR激活还会诱导过氧化物酶体增殖激活受体（PPARα）及其靶基因的表达以促进游离脂肪酸（FFA）氧化，故FXR激活通过抑制从头脂肪生成和促进脂质氧化和清除来减少肝脏脂肪变性[7]。
余学锋教授：
此外，在中华医学会第二十一次内分泌学学术会议（2024 CSE）上有报道公布，在胆碱缺乏的高脂肪饮食（CDHFD）建立的NASH小鼠模型中，使用GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽治疗4周，小鼠肝脏功能、肝脏脂肪变性、炎症及纤维化均得到显著改善。与NASH模型组相比，使用玛仕度肽后，小鼠肝体重比，肝脏TG，及ALT，天冬氨酸氨基转移酶（AST）均显著降低。同时HE和天狼星红染色结果显示玛仕度肽可显著改善肝脏脂肪变性，炎症反应及纤维化程度且小鼠肝脏中炎症基因与纤维化基因表达降低。
余学锋教授：
其中，玛仕度肽是全球研发推进最快的GCG/GLP-1单分子双受体激动剂。玛仕度肽是在人体天然激素——胃泌酸调节素（Oxyntomodulin，OXM）的基础上改造而成的，OXM本身生理性的结合并同时激活GCG受体和GLP-1受体（天然GCG和GLP-1靶点），协同作用发挥调节血糖稳态，保护β细胞功能，促进能量消耗和脂肪分解等重要作用。玛仕度肽在OXM氨基酸序列的基础上进行了改造，优化了GCG和GLP-1的激动比例，满足减重、降糖双重获益；并延长药物半衰期至10天，满足每周一次的给药方式，为减重治疗带来新的选择。玛仕度肽有望明年在华上市，获批减重和降糖双重适应症。
余学锋教授：
余学锋 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科主任
内科学教授、主任医师、博士生导师
中华医学会内分泌分会常务委员
中华预防医学会健康生活方式与社区卫生专业委员会副主任委员
中国医师协会内分泌代谢分会常务委员
湖北省内分泌学会主任委员
中华医学会内分泌分会神经与内分泌学组组长
《内科急危重症杂志》副主编、《药品评价》常务编委；《临床内科杂志》、《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》、《中华老年多器官疾病杂志》、《华科大学报》英文版、《中国医学论坛报社》内分泌专家委员会及《糖尿病天地》编委
[1]ZHAO CL, SHANG DF, ZHOU C, et al. Clin Hepatol, 2023, 39(1): 168-174.
[2]Conceição-Furber E,et al. Front Endocrinol (Lausanne)2022;13:868037.
[3]Albrechtsen, NJW,et al. Diabetologia. 2023 Aug;66(8):1378-1394.
[4]Galsgaard KD, Elmelund E, et al. Molecular Metabolism. 2022 Dec;66:101639.
[5]Adorini, Luciano, et al. Journal of hepatology vol. 79,5 (2023): 1317-1331.
[6]Tillman, Erik J, et al. Frontiers in endocrinology vol. 11 601290. 14 Dec. 2020.
[7]Adorini, Luciano, et al.Journal of hepatology vol. 79,5 (2023): 1317-1331.
[8]JI LN, JIANG HW, LI H, et al. Diabetes 2024;73(Supplement_1):1857-LB.
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