Transl Psychiatry︱滨州医学院附属医院李晨/李伟团队揭示调控抑郁行为新的神经环路机制

学术   2024-10-11 00:01   上海  

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末


撰文王文涛,李晨

责编︱王思珍


抑郁症是一种常见的精神障碍,表现出多种症状,包括明显且持续的情绪低落、快乐缺失(快感缺失)以及自杀念头和企图。它是导致残疾的重要原因之一,给社会和家庭带来了沉重的负担[1-3]尽管过去几十年进行了广泛的临床和基础研究,但缺乏客观评估以及难治性和耐药性高等几个关键因素仍然阻碍着抑郁症的治疗进展[4-8]因此,迫切需要更好地了解抑郁症的发病机制和新的神经基质。


近日,滨州医学院附属医院李晨/李伟团队在Translational Psychiatry上发表了题为Dorsal raphe dopaminergic neurons target CaMKII+neurons in dorsal bed nucleus of the stria terminalis for mediating depression-related behaviors的研究论文,揭示了Dorsal rapheDR)多巴胺能神经元到dBNST CaMKII+神经元的神经投射调控抑郁行为,阐述了抑郁行为调控的新机制,为抑郁相关神经精神疾病的药物开发提供了新思路。滨州医学院附属医院李晨教授、李伟教授为本文共同通讯作者,王文涛王丹为共同第一作者。(拓展阅读:李晨/李伟题组相关研究进展,详见“逻辑神经科学”报道(点击阅读):NRR︱滨州医学院附属医院李晨/李伟团队揭示调控社交行为新的神经环路机制

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多巴胺(DA)神经元与认知行为和情绪行为的调控密切相关。除VTA脑区广泛分布DA神经元外,中缝背核 (DRN) 中还有一小部分DA神经元。最近的研究发现DRN DA能神经元与记忆形成、成瘾和社交性的调节关系密切。这表明DRN DA神经元可能作为一个独特的中脑DA子系统发挥作用。课题组研究发现慢性不可预知应激发生后,雄性和雌性小鼠DRN DA能神经元自发放电的频率显著性的降低,谷氨酸受体介导的EPSC电流幅值显著的被抑制,而GABA受体介导的IPSC电流幅值则表现为雄鼠没有变化,但是雌鼠显著性的升高,表明DRN DA神经元活性与抑郁行为密切相关,并且与性别有关(图1


1. 慢性不可预知应激导致DRN DA能神经元自发放电的频率降低及突触传递的改变


研究人员进一步利用转基因小鼠(DAT-Cre)以及化学遗传学方法激活或者抑制DRN DA能神经元后进行抑郁行为评价,发现化学方法抑制DRN DA能神经元能够诱发抑郁行为,而激活DRN DA能神经元能够产生抗抑郁作用(图2

2 抑制DRN DA神经元能诱发抑郁行为


研究人员进一步发现DRN DA能神经元能够向dBNST进行神经投射,利用单突触顺行病毒注射和免疫荧光共定位分析发现DRN DA能神经元靶向dBNST的神经元类型分别为GABA能和CaMKII+神经元(图3
 
3 DRN DA神经元靶向突触连接dBNST神经元

为了进一步验证DRN DA神经元向dBNST进行神经投射后,CaMKII+神经元及GABA能神经元的电生理变化,研究人员在DRN脑区注射AAV2/1-TH-Cre 以及AAV-DIO-hM4D-mCherry病毒,在dBNST脑区注射分别注射AAV-CaMKII-DIO-GFPAAV-Vgat-DIO-GFP分别对CaMKII+神经元及GABA能神经元进行标记,结果显示:抑制DRN DA能神经元向dBNST进行神经投射后dBNST脑区CaMKII+神经元兴奋性显著性的降低,而GABA能神经元的自发放电显著性的升高(图4

 
4 抑制DRN DA能神经元对dBNST脑区CaMKII+GABA能神经元动作电位的影响


为进一步探究DRN DA能神经元能够向dBNST进行神经投射后对抑郁行为的调控作用,研究人员在dBNST注射AAV- CaMKII-DIO-hM3D-mCherryAAV-Vgat-DIO-hM4D-mCherry病毒特异性的标记CaMKIIGABA能神经元,发现抑制DRN DA能神经元后再激活dBNST脑区CaMKII神经元能够产生抗抑郁作用,而再激活GABA能神经元则对抑郁行为没有影响,说明抑制DRN DA能神经元后产生的抑郁作用是通过dBNST脑区CaMKII+神经元介导而非GABA能神经元介导(图5

 

5抑制DRN DA能神经元后再激活dBNST脑区CaMKII神经元能够产生抗抑郁作用


为进一步探究DRN DA能神经元向dBNST进行神经投射后对抑郁行为调控作用机制,通过免疫组织化学的方法对投射到dBNSTCaMKII神经元与D1D2受体进行免疫荧光共定位发现大量的D2受体与CaMKII神经元共标,少量的D1受体共标。电生理结果显示,D2受体激动剂能够显著的抑制CaMKII+神经元的兴奋性以及NMDA受体介导的电流(图6

 

6 D2受体介导了 DRNDA → dBNSTCaMKII+对抑郁行为的调控作用

 

7  DRNDA → dBNSTCaMKII+神经环路在抑郁行为中的作用模式图


文章结论与讨论,启发与展望

综上所述,本研究报道了一种新的DRNDA → dBNSTCaMKII+神经环路,揭示了该环路对抑郁行为的调控作用(图7。这一发现进一步揭示了DRN多巴胺能神经元在调控抑郁行为中的作用,并提出一种新的抑郁行为的调控机制。在未来的研究中会继续在dBNST脑区探索更复杂的神经投射在抑郁或焦虑行为中的作用。


原文链接:https://www.nature.com/articles/s41398-024-03093-6

王文涛、王丹为论文共同第一作者,李晨教授、李伟教授为论文共同通讯作者。本研究受国家自然科学基金、山东省泰山学者专家项目专项资金、山东省自然科学优秀青年基金、山东省自然科学基金培养基金联合资助。


(照片提供自:李晨/李伟团队)


通讯作者:李晨,博士研究生,美国佐治亚医学院博士后,教授,博士生导师,泰山学者青年专家,山东省优秀青年基金获得者,山东省医药卫生重点实验室主任,山东省重点实验室副主任,滨州医学院附属医院康复医学科科研副主任,医学研究中心副主任,主要从事重大神经精神疾病的致病机制和康复治疗的基础与临床研究。主持国家自然科学基金3项、山东省自然科学基金项目3项。在Molecular PsychiatryTranslational PsychiatryNeurobiology of Disease等期刊上发表研究论文30余篇,荣获中国康复医学会科技奖二等奖1项、中国实验动物协会科学技术奖二等奖1项、山东省医学科技奖(青年科技奖)二等奖2项;目前担任现任中国微循环学会神经保护与康复专业委员会委员、中国康复医学会科技管理与评估专业委员会委员、中国药理学神经精神药理学青委会委员、山东省残疾人康复学会再生医学康复专业委员会常务委员、山东省实验动物学会理事、山东省医学伦理委员会委员、Nature CommunicationsMolecular PsychiatryPhytomedicineActa Neuropathologica CommunicationsJournal of Psychiatric ResearchAnimal Models and Experimental Medicine等多个学术期刊的编委或审稿人。


通讯作者:李伟,主任医师,教授,首都医科大学博士,中国人民解放军总医院(北京301医院)博士后,博士研究生导师,博士后合作导师,国家临床重点专科(滨医附院康复医学科)学科负责人,国家康复医学专家库成员,2022北京冬奥会中国国家队医疗保障专家。中国康复医学会科技管理与评估专业委员会副主任委员、运动康复专业委员会常务委员、山东省康复医学会教育康复专业委员会主任委员、运动康复专业委员会副主任委员、系统康复专业委员会副主任委员;山东省中西医结合学会康复专业委员会副主任委员等。Journal of Neural EngineeringJournal of Orthopaedic Surgery and ResearchOrthopaedic Surgery等多个SCI收录期刊审稿专家。获批发明专利1项,实用新型专利5项,转化2项,转化金额200余万。近三年以第一作者及通讯作者发表论文30余篇,其中SCI收录论文20余篇;主持及参国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金、山东省自然科学基金等10余项省部级以上课题,研究成果多次在国内国际会议汇报发言。


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参考文献
[1] Kupfer DJ, Frank E, Phillips ML. Major depressive disorder: new clinical, neuro- biological, and treatment perspectives. Lancet. 2012;379:1045–55.

[2] Hegerl U, Rummel-Kluge C, Varnik A, Arensman E, Koburger N. Alliances against depression - a community based approach to target depression and to prevent suicidal behaviour. Neurosci Biobehav Rev. 2013;37:2404–9.

[3] Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jin R, Koretz D, Merikangas KR, et al. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comor- bidity Survey Replication (NCS-R). JAMA. 2003;289:3095–105.

[4] Insel TR, Wang PS. The STAR*D trial: revealing the need for better treatments. Psychiatr Serv. 2009;60:1466–7.

[5] Kamath J, Leon Barriera R, Jain N, Keisari E, Wang B. Digital phenotyping in depression diagnostics: Integrating psychiatric and engineering perspectives. World J Psychiatry. 2022;12:393–409.

[6] De Vries YA, Roest AM, Bos EH, Burgerhof JGM, van Loo HM, de Jonge P. Pre- dicting antidepressant response by monitoring early improvement of individual symptoms of depression: individual patient data meta-analysis. Br J Psychiatry. 2019;214:4–10.

[7] Locher C, Koechlin H, Zion SR, Werner C, Pine DS, Kirsch I, et al. Efficacy and safety of selective serotonin reuptake inhibitors, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, and placebo for common psychiatric disorders among children and adolescents: a systematic review and meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2017;74:1011–20.

[8] Practice Guideline For The Treatment Of Patients With Major Depressive Disorder (revision). American Psychiatric Association. Am J Psychiatry. 2000;157:1-45.

编辑︱王思珍
本文完

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