近日，郑州大学第一附属医院的一群医生自筹经费，从几十公里外的医院搬器材，完成了世界首例「去 ECMO 人造子宫」试验。消息引发了极大关注，「男性怀孕或成现实」甚至因此冲上微博热搜[1]。
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郑大一附院的这个团队是国内第一个，也是目前唯一一个在研究「人造子宫」的团队。放眼全世界，在这个领域努力的团队有 5 个，人造子宫研究的进程，可能远远超过很多人想象。去年 9 月，美国食品药品监督管理局（FDA）甚至已经开了个会，讨论是否应该批准全球首个「人造子宫」技术的人体临床试验[2]。
那次会议在全世界备受瞩目，Nature 首页发文讨论《人造子宫的人体试验可能很快就会启动》，认为这种技术走向人体试验「令人兴奋」，首个人体试验或许会很快开始[3]。「人造子宫」似已呼之欲出，但是，这真的意味着机器代孕、男性生子的时代，就要来了吗？
概念图 图源：Hashem Al-Ghaili
来自也门的分子生物学家兼电影制片人 Hashem Al-Ghaili 发布了一个视频，直接用一段科幻片，把「人造子宫工厂」概念带到了全世界面前。他把这个工厂称作「Ectolife」，希望「帮助女性避免分娩之痛，解决生孩子的各种问题」。Hashem Al-Ghaili 声称，Ectolife 基于 「超过 50 年的开创性科学研究」，8 分钟短片全面展示了它的强大功能：75 个最先进的实验室，每个有多达 400 个人造子宫，每年可以孵化 30,000 名婴儿。
图源：Hashem Al-Ghaili
视频科技感拉满、蓝图惊世骇俗，虽然只是概念片，虽然「超过 50 年的开创性科学研究」还只是在动物身上的试验，但「人造子宫」研究的进程，可能确实已超乎很多人的想象。
机器代孕？男性生子？
费城儿童医院（CHOP）是「人造子宫」的先驱，EXTEND 是其在研多年的「人造子宫」系统。2017 年，CHOP 发表了一项研究结果，宣布完成了对在生理上相当于妊娠 23/24 周的人类胎儿的胎羊的情况监测。
「人造子宫」中的胎羊 图源：参考资料 3
胎羊的产前肺部发育与人类非常相似，是此类活体试验的优选动物。胎羊从母体子宫转移到模拟产前充满液体环境的 EXTEND 内，成功发育了 28 天。世界各国还有许多殊途同归的研究。例如密歇根大学的装置为「人造胎盘」，试验胎羊成功存活并在 16 天内发育出了肺和大脑的功能[3]。「人造子宫」的概念，甚至国外部分团队展示的模型，都充满了科幻感。
荷兰埃因霍芬理工大学的人造子宫模型，图片来源：TUeCursor
而在上图这个夸张的模型之后，埃因霍芬大学后续的研究却非常脚踏实地。他们将重点放在了对极早产儿的救治研究，建立了围产期生命支持伙伴体系。根据他们专家团队的介绍，在十年内有可能通过孵化器 2.0 显着提高极早产儿的生存机会和生活质量[4]。
图源：参考资料 4
同样，想要了解郑大一附院团队完成的这项世界首例究竟有何意义，也要从实际应用的角度，重新审视人造子宫技术。与大多数人认知中的「机器代孕」、「男性生子」不同，团队领导者赵高峰主任认为，这项技术目前更重要的功能，是满足目前生殖医学的需要、解决临床上如何在胎儿时期进行治疗的真实问题。
也正因如此，他们没有把国外人造子宫动物实验都采用的 ECMO 当成理所应当。ECMO 维护成本高，且容易形成血栓、出血或感染，直接让母体给体外的胎儿直接提供支持，也是可行之路。
试验用的也是一只孕羊，距离生产还有 1 个月。团队将胎羊从母体子宫取出，放置到人工羊水中，分离出脐带动、静脉，与母体建立并体循环，靠母体维持胎羊的生命体征，而不使用 ECMO。一个小时后，胎羊生命体征一切正常，他们将脐带彻底离断，将胎羊放置于盛满人工羊水的恒温箱内。最终，胎羊成功存活 90 分钟。这也意味着，世界首例「去 ECMO 人造子宫」实验初步成功，验证了「去 ECMO」的理念可行[1]。
人体试验都要来了？FDA：先解决这四个问题再说
动物试验在不断成功，人体试验也已经提上议事日程。去年 9 月，美国 FDA 进行了为期 2 天的独立顾问会议来讨论人造子宫的人体试验该怎么做，且公开了所有会议议程的详细文件。
这次讨论的主角，就是前述费城儿童医院（CHOP）的人造子宫装置，即新生儿发育子宫外环境（EXTEND）。Nature News 在专题讨论中指出，研究人员认为 EXTEND 是目前最接近人体试验的方案[5]。
早产造成了大量的新生儿死亡和儿童长期患病率，妊娠少于 28 周的超早产情况尤为严重。FDA 在简报中认为，这些不良后果很大程度可归因于现代 NICU 治疗，还无法充分支持极端器官不成熟，同时目前的干预措施有可能增加了医源性伤害[6]。
现行早产儿支持体系和人造子宫对比 图源：参考资料 6
这次讨论并未披露未来人体试验的方案，但从公开的会议材料可知，人造子宫技术（AWT）的人体试验将延续在胎羊中的原理，还是主要采用体外膜氧合（ECMO）通过血管插管，提供人工胎盘形式的营养支持和气体交换、递送药物[6]。AWT 有望在极端早产和妊娠后期之间的几周关键时期，模拟子宫环境，为器官发育成熟争取时间。人体试验的研究目的为获取该技术支持早产儿正常生长和器官成熟安全性和有效性的临床证据。
FDA 儿科咨询委员会公开了一份简报文件，指出了想要进行人体试验必须解决的 4 大问题[7]。
FDA 对委员会提出的问题
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1、动物试验基础是否足够
鉴于物种间差异，需补充规定动物试验需将关键器官系统的发育和成熟作为有效性终点，将血液相容性（溶血、出血、血栓）、临床生化稳定性、组织损伤、器官功能障碍、死亡等作为安全性终点。
同时，试验需有足够的样本量、持续时间、临床使用时间、风险、历史先例、探索性数据安全性、器械性能、人为因素生理评估、临床病理和组织病理学评估。
2、目前临床数据是否能支持风险评估
鉴于 AWT 动物模型和临床数据有限，一些早产儿结局临床研究可以纳入风险评估参考。例如，最新文献支持 ECMO 能让新生儿颅内出血发生率降低，但早产儿的出血率（21%）仍高于足月（7%）。出生后过渡到 AWT 期间的血流动力学稳定性究竟如何，应予考虑。
3、知情同意和儿童保护问题
参与试验的是早产儿，除非能够证明风险极小，否则必须提供直接临床效益前景、有合理的风险预期，及至少一种替代疗法，同时必须征得监护人许可。同时，父母可能对疗法理解不到位、情绪不佳、心理压力大，需由研究者、外科医生、新生儿医生、生物伦理学家一同设计研究、履行告知
4、安全监测问题
