近日，浙江大学杜永忠研究团队在 Nature Communication 发表重要研究[1]，结果显示，anti-VEGFR2 F (ab′) 2-SS31 在 DN 小鼠肾脏中能实现有效蓄积，通过抑制 VEGFR2 的过度激活和减少氧化应激，进一步促进了肾小球的修复，最终实现了白蛋白尿的减少和 DN 症状的缓解。这些发现为抗体片段药物偶合物能够改善在肾脏中的分布的假设提供了概念性验证。
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糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）是一种由糖尿病引起的慢性肾脏疾病，作为糖尿病最常见的并发症之一，表现为持续性地白蛋白尿和肾小球滤过率逐渐下降。
DN 的发生和进展受代谢、血流动力学、生长和促炎或促纤维化等因素的影响，这些因素彼此叠加并在不同的个体和疾病进展阶段发挥差异化的作用 [2]。其中，高血糖导致晚期糖基化终产物（AGE）产生，影响器官功能；高血压引起肾小球超滤，导致微血管病变，加速肾功能衰竭。
图 1 糖尿病肾病的疾病进展示意图 [3]
糖尿病肾病的临床治疗以控制血糖，控制血压，减少尿蛋白为主 [4]。然而作为一种代谢疾病的并发症，糖尿病肾脏疾病的致病机理复杂，目前获批的特效治疗药物仍然很少 [5]。
在新药研发的过程中，优秀的糖肾动物模型至关重要。这类糖肾小鼠模型不仅需要重现白蛋白尿、肾小球滤过率降低以及系统性高血压等临床症状，还需要模拟临床病人在肾脏组织学水平上的改变，如系膜基质扩张，肾小球硬化，肾小管及间质的炎症和纤维化等 [6]。
目前常用 DN 动物模型：Streptozotozin 诱导的 1 型糖尿病小鼠和 2 型糖尿病小鼠 BKS-Lepr-/-（db/db mice）等
现有 DN 动物模型缺陷：虽然可以展现出从轻度到中度不等的白蛋白尿，在肾脏组织水平上无法展现糖肾中晚期病人常见的肾小球硬化，蛋白管型等结构特征。因此这类常用的糖尿病小鼠模型仅能模拟临床上早期糖肾病人的特点，无法有效评价相关药物对中晚期病症的潜在改善效果。
集萃药康公司新研发的 2 种进展型糖尿病肾病小鼠模型：
1
BKS-Lepr-/- Nos3-/- 糖尿病肾病小鼠模型
以 BKS-Lepr-/-（db/db mice）为基础，运用基因编辑的方法敲除 Nos3 基因诱导系统性高血压以及内皮损伤，加速 BKS-Lepr-/- 小鼠肾脏病变。
特点：
无需额外诱导的自发进展型糖尿病肾病小鼠模型。
具有严重的白蛋白尿表型。
伴随年龄增长渐进式出现各类中晚期肾小球以及肾小管结构病变。
2
AAV-mRenin+BKS-Lepr-/- 糖尿病肾病小鼠模型
以 BKS-Lepr-/-（db/db mice）为基础，借助 AAV 在小鼠体内过表达经修饰的 Renin 过度激活 RAAS 通路，进一步损伤肾脏。
特点：
RAAS 过度活化，叠加其引起的系统性高血压进一步杀伤肾脏造成白蛋白尿的加重与肾脏组织病变。
出现各类中晚期进展型肾脏结构病变。
因此在中晚期糖肾的分子调控机制研究以及药物干预效果评价中，上述两种进展型糖尿病肾病小鼠模型将是理想的临床前研究对象。
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BKS-Lepr-/- Nos3-/- 糖尿病肾病小鼠模型
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AAV-mRenin+BKS-Lepr-/- 糖尿病肾病小鼠模型
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内容策划：沈佳钰
内容审核：周育红
题图来源：图虫创意
参考文献
