2024 年 11 月 8 日，复旦大学余宏杰教授团队关于季节性流感的全球时空传播动态及驱动机制的最新研究成果，以「COVID-19 pandemic interventions reshaped the global dispersal of seasonal influenza viruses」为题，在国际顶尖期刊 Science 上在线发表。
以流感为「主线」，驱散乌云追曙光
流感病毒，人们已耳熟能详。在历史长河中，该病毒凭借其抗原性易变、宿主生态多样性等特质横行世界，无数次威胁人类健康。季节性流感在全球和我国每年周而复始地流行，每年可致全球 300-500 万重症病例、我国 9 万例呼吸系统疾病相关的超额死亡。具备大流行潜力的动物源性流感病毒还可跨越种属屏障，感染人类的疫情层出不穷（如禽流感病毒 H5N1、H5N6、H7N9，猪流感病毒 H1N1v、H3N2v 和 H1N2v 变异株等）。甲型流感病毒一旦发生基因重配或适应性突变，就可能引发无法提前预测的全球大流行（如 1918 年西班牙 H1N1 流感、1957 年亚洲 H2N2 流感和 1968 年香港 H3N2 流感，以及 2009 年甲型 H1N1 流感，以下简称 「A(H1N1)pdm09 流感」）。流感病毒是 20 世纪以来唯一可以引起周期性全球大流行的病原体。尽管国际科学界在流感的流行病学领域已开展多年深入研究，但遗憾的是，还无法突破关键理论和技术，以驱散头顶的两朵乌云：精确解析流感疫情在全球每年周而复始的发生规律、时空扩散过程及其驱动机制。
面对这一国际科学难题，余宏杰教授采取渐进式理论和技术突破的思路，逐层剥茧：首先从疾病自然史出发，突破疫情发生规律已有认知，然后再解析个体和群体的疾病负担，最后确定其特异的传播网络和演化机制。通过十多年深入系统的研究，余宏杰带领团队开展了基于流行病学、传染病学、病原微生物学、免疫学、数学、物理学等多学科交叉研究，确定了 A(H1N1)pdm09 流感病毒感染后的疾病自然进程和病毒载量动态变化（BMJ 2010），解决了疾病自然史重建过程中不确定性的难题；解析了人感染动物源性流感病毒 [包括禽流感病毒（avian influenza virus, AIV）和猪流感病毒（swine influenza virus, SIV）] 和新型冠状病毒感染传播的自然演进历程（Lancet 2013a, 2013b, 2014; Lancet Infectious Diseases 2016, 2017, 2020; Science 2021）；确定了我国季节性流感病毒分型别和毒株区域流行的季节性和疾病负担（PLoS Medicine 2013; Lancet Public Health 2019, Lancet Microbe 2023），并应用于 AIV, SIV, SARS-CoV-2 高精度感染疾病谱的重建和驱动因素研究（Nature Communications 2020; Nature Medicine 2022; Lancet Global Health 2021）。余宏杰团队作为科研创新之路上的「追光者」，不止于此，仍在「破浪前行」，例如，在此前从未涉足的结构化和网络拓扑传染病建模领域，突破性建立了 H7N9 和 SARS-CoV-2 病毒传播网络重构理论方法，解析了感染高风险人群及其接触网络与 H7N9/SARS-CoV-2 病毒自然循环、人为干预间的多维交互博弈机制（Lancet 2014; Nature Communications 2014, 2020; BMJ 2020; Science 2021; Science Advances 2021; Nature Human Behaviour 2021）。
抽丝剥茧求极致，锲而不舍寻真相
通过前期的深入研究和积累，2023 年 COVID-19 全球大流行疫情结束后，余宏杰敏锐地察觉到 COVID-19 大流行给了所有呼吸道传染病研究一次前所未有的「机会」：尽管感染不同呼吸道传染病病原体诱导的特异性免疫不同，但 COVID-19 大流行期间所采取的非药物性干预措施对其传播的阻断作用是共通的。以此为切入点，他提出了新的科学问题：COVID-19 大流行是否影响了季节性流感的全球传播和进化动态？可否重塑季节性流感全球传播和进化的格局？如果如此，季节性流感的全球传播和进化格局是否，以及何时可恢复至大流行前的水平？
为解决这些问题，余宏杰带领团队抽丝剥茧、层层深入开展研究。首先，让他的博士生陈志元从描述大流行期间全球季节性流感病毒的活动强度入手，不出意外地发现其整体活动水平显著降低，并且 B/Yamagata 谱系自 2020 年 3 月后似乎「销声匿迹」，但伴随全球针对 COVID-19 非药物性干预措施的逐步解除，流感病毒的活动水平又逐渐开始恢复。带着这个「初步验证」，余宏杰开始思考如何剖析 COVID-19 大流行对季节性流感流行的影响。「以基因组数据为切入点，开展基因组系统进化动力学研究也许可以解决此问题，但我们团队在此领域的研究基础比较薄弱」，余宏杰在一次组会上说道。他将目光投向了与国际顶尖系统进化研究团队（包括牛津大学、英国皇家兽医学院和比利时鲁汶大学研究团队）开展合作研究，共同破解国际科学界的难题。
2023 年 6-8 月，经过跨学科、跨区域、跨语言的国际合作研究，团队已重建 COVID-19 大流行前、中、后全球季节性流感的传播模式，研究结果进一步支撑了前期发现。尽管结果令人兴奋，但余宏杰本着「追求完美」的态度，决定投入更多时间来细化研究方案，要求反复打磨方法细节（如更换模型框架、优化多源数据等），并决定将研究聚焦在重建四个时期 [大流行前期（2017 年 1 月-2020 年 3 月）、大流行期的急性阶段（2020 年 4 月-2021 年 3 月）、大流行期的转变阶段（2021 年 4 月-2023 年 4 月）和大流行后期（2023 年 5 月-2024 年 3 月）] 的全球季节性流感传播动态及驱动因素。
研究季节性流感的全球传播模式对于制定流感防控措施具有重要科学意义，然而 COVID-19 大流行期间施加的非药物干预措施打破了季节性流感传播的「常态」，国际科学界尚未揭示其从「扰乱」到「恢复」的全过程。针对上述科学问题，余宏杰课题组整合全球流感流行病学监测数据、基因序列数据和人群航空流量数据，将全球分成了 12 个区域，在贝叶斯系统动力学的框架下重构了四个时期的季节性流感传播模式，并估计了传播的相关参数和潜在驱动因素。
图 1. 全球航空流量变化及在流感传播中的作用
（A-C：不同时期的区域间航空流量；D：各区域相对出入航空流量；E-F：不同时期航空流量绝对值和模式分布；G：流感传播驱动因素）
研究结果发现，季节性流感的活动水平和区域间航空流量均经历了「下降后恢复」的过程。在时间异质性的系统动力学模型框架下进一步结合基因序列数据，发现区域间航空流量（代表长距离的人群移动）是四个时期全球季节性流感传播的主要驱动因素。通过估计地理进化树中的主干区域，发现大流行期间，南亚和西亚分别是维持 A 型流感和 B/Victoria 循环的关键区域。
图 2. 全球季节性流感的传播动态
（A：不同型别/谱系季节性流感的传播强度；B-E：不同型别/谱系季节性流感在不同时期的传播网络）
为评估大流行期间不同流感季的传播强度和传播模式相似性，团队又进一步运用多维尺度分析方法研究了季节性流感传播的恢复。结果发现，大流行后期（2023 年 5 月-2024 年 3 月），全球季节性流感传播的模式和强度已基本恢复至大流行前水平。
进一步以 A(H3N2) 为例，估计了非洲、东南亚和南亚地区的毒株循环持久性，发现其在大流行期间出现显著升高，提示相对独立的进化和循环。通过构建分层贝叶斯回归模型，发现抗原漂移和区域间人群移动与大流行期间循环持久性的升高显著相关。最后，评估了近年来每种季节性流感的基因多样性和选择压力，并探讨了 B/Yamagata 谱系「消失」的潜在原因。
此研究识别了全球季节性流感的流行特征和传播关键区域，明确了针对 COVID-19 的非药物性干预措施对区域流感病毒进化/循环独立性的影响，大流行后流感传播模式的稳健恢复以及新型流感毒株起源地的不确定性，强调了加强呼吸道病原体的病毒学和基因监测、及时调整疫苗接种策略和监测方向的重要性。研究结果对未来大流行的综合应对提供了实证依据，加深了大流行情境下对季节性呼吸道病原体传播和进化的理解。
Science 编辑及审稿人对论文高度评价，指出：「研究结构和内容丰富」、「COVID-19 大流行为流感传播提供的研究视角是独一无二的 」、「研究提供了对季节性流感谱系动力学的最新理解，也定量剖析了大流行期间人群移动模式的变化在全球季节性流感传播的作用」。
鉴于本研究重要的公共卫生意义，期刊同期邀请了美国佐治亚大学 Pejman Rohani 教授和 Justin Bahl 教授以「Collateral effects of pandemic control」为题，撰写了观点性（Perspectives）述评，指出：「此研究强调非药物干预措施对病毒传播、病毒多样性和抗原进化方面的影响，也指出大流行对流感生态学和进化可能产生的长期影响」。
在此基础上，余宏杰又延伸想到「COVID-19 之外的其他大流行是否也如此」？目前他正带领团队紧锣密鼓地规划，验证 21 世纪以来两次大流行（2009 年 H1N1 大流行和 COVID-19 大流行）对东南亚地区季节性流感传播和进化影响的差异。
研究背后的人物和团队
复旦大学公共卫生学院 2022 级博士生陈志元是此文章的独立第一作者，复旦大学公共卫生学院教授、上海市重大传染病和生物安全研究院与复旦大学附属华山医院感染病科双聘 PI 余宏杰（排名最后）与牛津大学 Moritz Kraemer 教授、比利时鲁汶大学 Philippe Lemey 教授、皇家兽医学院 Oliver Pybus 教授为共同通讯作者。研究得到国家自然科学基金委（82130093，82073613，823B2089）的资助。
陈志元的研究方向为新再发传染病的时空溯源和时空传播动态。2020 年，他通过复旦大学本校保研至余宏杰教授团队，开始接受系统、完整的多学科交叉科研训练。2022 年，在余宏杰教授的鼓励和指导下，他转博并突破团队原有方向，下足功夫从零开始，学习、研究病毒基因组的系统动力学，并于 2024 年获首批国家自然基金委博士生项目资助。截至目前，他以第一作者（含共同）累计发表 9 篇高水平科研文章，包括 Science, Nature Genetics, Lancet Microbe, Lancet Global Health, Clinical Infectious Diseases, Lancet Regional Health - Western Pacific 等。
余宏杰教授致力于研究严重威胁全球公共卫生安全和我国人民健康的新发、重大传染病，始终坚持以「传染病全球化、无国界」的视野凝练和发掘科学问题，强调运用多学科交叉技术从源头和底层解决阻碍我国传染病研究的关键理论和技术难题。2003 年以来，他突破经典流行病学难以解决的重大新发传染病疫情发生发展规律、时空扩散过程和机制的研究困境，实现了从单一流行病学学科领域逐步拓展到覆盖传染病动力学建模、复杂网络、系统免疫学和基因组进化动力学等多学科交叉领域的深耕与发展。
2006-2017 年间，余宏杰在中国疾病预防控制中心开展的持续、深入的人感染禽流感病毒系列研究让他首次站上国际舞台，Lancet 主刊为他刊登人物专访 「Hongjie Yu: monitoring avian influenza in China」，标志着国际科学界对他系列科研工作的初步认可。2017 年，他全职加入复旦大学，担任公共卫生安全教育部重点实验室（复旦大学）主任、上海市重大传染病和生物安全研究院副院长，目标打造一支「干湿结合」的新发传染病多学科交叉研究团队，对标国际一流水平。首当其冲的困境就是团队平台建设和人才培养。这两者都需要长时间、高水平的科研投入，尤其是破解人体免疫「密码」所需的大规模人群队列和体外免疫诊断平台。即使借助现有优越的平台设备资源，「解码」所需的原创性理论突破、诊断新技术新方法建立及质量控制都存在瓶颈。
图 3. 余宏杰指导团队成员开展实验
随着复旦大学大力推进公共卫生与预防医学与相关交叉学科一体化建设，余宏杰也找准了破局切入点，确定了团队建设重点和人才培养方向：汇聚多学科交叉的综合优势，培养复合型创新人才。至今，历时 7 年，余宏杰组建了一支世界一流的「交叉科研团队」，包括青年教师 6 人、科研助理和博士后 5 人、博士和硕士研究生 38 人，专业背景覆盖数学、理论物理、生物工程、生物统计学、生物信息学、病原微生物与免疫学、生态学和地理信息系统等学科。其领衔的公共卫生安全教育部重点实验室在教育部组织的五年评估中获评「优秀」，团队也获复旦大学「钟扬式科研团队」等多项荣誉。团队的青年老师和学生累计 14 人次获国家级或省部级荣誉，包括国家级青年人才项目（1 人次）、国家博士后创新人才支持计划（2 人次）、国家资助博士后研究人员计划（1 人次）、研究生国家奖学金（3 人次），上海市超级博士后（3 人次）、上海市优秀毕业生（6 人次）。毕业生多数进入英国帝国理工大学、伦敦热带病医学院、南安普顿大学、复旦大学、上海交通大学、南京医科大学等全球和国内顶尖高校做博后或担任教职。
图 4. 余宏杰团队合影
在传染病的人体免疫「解码」领域，余宏杰团队耗时 8 年，承受了「高投入、零产出」的长期压力，最终完成了大规模人群队列研究平台和体外免疫诊断平台的搭建。8 年后，「肠道病毒 EV-A71/CVA16 母传和自然感染诱导抗体动态变化」、「麻疹母传和疫苗诱导免疫应答机制」、「A(H1N1)pdm09 流感病毒毒株间的交叉免疫力」 等创新理论突破的高质量科研成果才陆续发表在 Lancet Infectious Diseases、Lancet Microbe、Nature Microbiology 和 Nature Comminutions 等国际顶尖杂志。
从 SARS，到人感染禽流感 H5N1、H5N6 和 H7N9 病毒，再到季节性流感和 COVID-19，团队创新成果层出不穷。余宏杰获国家自然基金委「杰出青年基金」 资助、教育部 「长江学者特聘教授」、中组部「科技创新领军人才」等，目前担任世界卫生组织免疫策略专家咨询委员会（SAGE）的轮值专家组成员。在国际期刊上以第一作者或通讯作者（含并列）发表高质量论文 183 篇，包括 Science 3 篇、Lancet 5 篇、New England Journal of Medicine 1 篇、BMJ 3 篇、Nature Medicine 1 篇、Nature Genetics 1 篇、Nature Microbiology 1 篇、Nature Human Behaviour 1 篇、Nature Communications 9 篇、Cell Research 1 篇、Science Advances 1 篇、PNAS 1 篇、PLoS Medicine 4 篇、Lancet Infectious Diseases 7 篇、Lancet Global Health 1 篇、Lancet Public Health 1 篇、Lancet Microbe 2 篇、Lancet Child & Adolescent Health 1 篇、Lancet Healthy Longevity 1 篇。Google Scholar 总引用 46,089 次，h-index 84；25 篇 ESI 高被引论文，24 篇同期配发专家述评，20 篇以 Fast track 发表。入选科睿唯安 2020、2022 和 2023 年度全球高被引科学家，爱思唯尔 2021、2022 和 2023 年「中国高被引学者」。
未来，其团队将继续面向国家生命健康领域重大需求和国际前沿，深入研究重大新发传染病疫情发生和传播机理、个体及群体免疫应答机制，提供保障个体和人群健康的原创性基础理论，为人民生命健康保驾护航！
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图片来源：图虫创意
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