因蛀牙、受伤等原因导致的牙齿脱落，在咀嚼、说话等方面面临困扰。目前常见的治疗方法如假牙、种植牙等，虽能在一定程度上弥补缺失的牙齿，但终究无法与自然生长的牙齿相媲美。而鲨鱼的牙齿可以掉了又长，引起研究员们的持续关注。有研究发现，在恒牙靠舌一侧，存在未被开发的牙齿生长潜力。新药物的研发有望激活这一潜力，让缺失牙齿的患者重获新牙。
日本科学家高桥（Takahashi）及其研究团队通过多年的研究，为「牙齿再生」带来了新希望。2021 年，该团队发表于 Science Advances 的研究中，成功研发出一种通过增强 BMP 信号传导的抗 USAG-1 疗法以促进牙齿再生 [1]。小编据此，查阅了最近关于牙齿再生最新研究进展：
干细胞聚集物「产牙秘籍」：细胞外囊泡助力脱位牙再生
2024 年 6 月 11 日，来自第四军医大学（空军军医大学）口腔医学院的轩昆、金岩教授研究团队 Small 上发表了一篇题为「Odontogenesis-Empowered Extracellular Vesicles Safeguard Donor-Recipient Stem Cell Interplay to Support Tooth Regeneration」的文章（图 1），研究利用来自人脱落的乳牙干细胞（SHED）形成的细胞聚集物（SA）来再生脱位牙的方法，探究了脱位牙再生的科学问题。发现 SA 能够促进脱位牙再生，并且伴随着牙周组织的恢复和宿主 Gli1+ 干细胞的动员。通过基因敲除实验，研究人员发现 Gli1+ 干细胞的缺失会显著降低 SA 介导的脱位牙再生效果，这进一步表明 Gli1+ 干细胞在该过程中起着关键作用。并且 SA 释放的细胞外囊泡（EVs）对于 SA 激活宿主 Gli1+ 干细胞和再生脱位牙至关重要。蛋白质组学分析表明，SA-EVs 含有多种与牙发育相关的蛋白和分子，这些物质能够增强 Gli1+ 细胞的迁移、增殖和分化能力。此外，研究人员将 SA-EVs 封装在水凝胶中并局部应用于脱位牙模型，结果表明 SA-EVs 能够促进牙周和牙槽骨再生，并维持牙-牙周膜-牙槽骨界面的完整性。总的来说，该研究建立了一个范式，即牙源性 EVs 通过调节供体-受体干细胞之间的相互作用来实现牙再生，并为无细胞再生策略的临床转化提供了重要启示。
图 1 相关研究（图源：Small）
神奇支架，止血再生两不误：新型丝素复合支架助力牙槽骨再生
2024 年 3 月 26 日，来自上海交通大学口腔医学院的陶疆教授研究团队在 International Journal of Biological Macromolecules 期刊发表了一篇题为「Shape memory and hemostatic silk-laponite scaffold for alveolar bone regeneration after tooth extraction trauma」的文章（图 2），报道了形状记忆和止血蚕丝-锂皂石支架材料用于拔牙创伤后牙槽骨再生的最新研究成果。该研究介绍了一种丝素蛋白基锂皂石复合支架材料（SF/Gly/LAP），不仅具有良好的止血和成骨功能，还具有优异的形状记忆性能，可用于高效的拔牙位点填充。体外试验发现，该支架固有的负电荷显著增强了支架的凝血和凝血酶生成。其多孔结构和略微粗糙的内表面也促进了血细胞的粘附，并提高了止血性能。此外，该支架通过释放镁离子激活 TRPM7 通道还促进了干细胞成骨分化。研究人员还通过使用大鼠模型的体内试验证实了其在促进凝血以及下颌骨再生方面的有效性。总的说来，该研究表明 SF/Gly/LAP 是一种很有潜力的牙槽骨再生材料，能够同时解决拔牙后的出血和骨缺损问题，并将为未来的牙种植手术提供更好的基础。
图 2 相关研究（图源：International Journal of Biological Macromolecules）
干细胞变身「牙医」：Pitx2 转录因子促进牙齿再生
2024 年 8 月 23 日，来自四川大学华西口腔医院口腔疾病国家重点实验室/四川大学生命科学学院的李中瀚教授团队在 Stem Cells 期刊发表了一篇题为「Derivation of Dental Epithelial-like Cells from Murine Embryonic Stem Cells for Tooth Regeneration」的文章（图 3），研究员从小鼠胚胎干细胞（ESCs）中诱导出 Pitx2+（Pitx2 是一种关键的转录因子，Pitx2+ 上皮细胞是指表达 Pitx2 转录因子的上皮细胞）牙齿上皮细胞，并将其与胎鼠牙齿间充质细胞结合，实现了完整牙齿的再生。首先，研究人员通过使用 Pitx2-P2A-copGFP 小鼠，该结果发现 Pitx2+ 上皮细胞与 E14.5 牙齿间充质细胞结合时，能够重建牙齿。诱导的 Pitx2+ 细胞直接从采用 Pitx2-GFP 胚胎干细胞系的胚体中分离出来，与牙齿间充质细胞结合时，表现出分化成成釉细胞并发育成牙齿的能力。再生牙齿呈现出完整的结构，包括牙髓、牙本质、牙釉质和牙周膜。随后，研究人员通过 RNA 测序（RNA-seq）发现与诱导的 Pitx2- 细胞相比，诱导的 Pitx2+ 细胞在与 FGF 受体和 WNT 配体相关的基因上表现出富集。这进一步表明这些基因在 Pitx2+ 细胞中表达更多，可能在调节细胞分化、促进牙齿发育再生中起到重要作用。因此，该研究认为原代 Pitx2+ 细胞（即天然存在的 Pitx2+ 细胞）和诱导的 Pitx2+ 细胞（即从胚胎干细胞诱导产生的 Pitx2+细胞）都具备分化为「分泌牙釉质的成釉细胞（ameloblasts）」的能力。当这些 Pitx2+ 细胞与牙齿间充质细胞结合时，它们能够继续发育并生长成完整的牙齿。总的来说，该研究不仅为牙齿再生技术的发展奠定了基础，同时也为未来可能的牙齿再生临床应用和治疗方案提供了新的支持！
图 3 相关研究（图源：Stem Cells）
鲨鱼「皮肤牙齿」演化之谜：从胚胎发育看古老结构的秘密
2024 年 8 月 16 日，来自美国佛罗里达大学生物系的 Gareth J. Fraser 教授研究团队在 Developmental Biology 期刊发表了一篇题为「Evolution, development, and regeneration of tooth-like epithelial appendages in sharks」的文章（图 4），探讨了鲨鱼身上一种称为「皮肤齿」的牙齿状上皮突起（即真皮齿），以及它们与口腔牙齿在形态学和遗传学上的相似性。该研究认为，尽管牙齿和真皮齿在形态学上相似，但它们的发育过程有所不同。牙齿的发育涉及上皮层的内陷和牙板的建立，而真皮齿的发育则是上皮层的向外突起。研究人员通过比较牙齿和真皮齿的基因表达模式，结果发现它们共享一些共同的基因调控网络，而在矿化过程中，矿化基因的表达和矿化产物的组成上存在一些差异。该研究发现了鲨鱼牙齿的再生涉及牙板中的干细胞的连续分裂和分化，而真皮齿的再生则更为复杂，为人类牙齿治疗和再生提供了新的思路。
图 4 相关研究（图源：Developmental Biology）
牙齿再生「开关」USAG-1，未来或可治愈先天性牙齿缺失
2024 年 10 月 8 日，来自日本北野医院医学研究机构牙科与口腔外科的 K. Takahashi 教授研究团队在 Journal of Oral Biosciences 期刊发表了一篇题为「Development of a new antibody drug to treat congenital tooth agenesis」的文章（图 5），介绍了一种治疗先天性牙齿缺失（特别是无牙症和少牙症）的新抗体药物的研发过程，揭示了 USAG-1 在牙齿发育中的重要作用，以及 BMP/Wnt 信号通路在牙齿再生中的关键作用。研究人员发现 USAG-1 蛋白（BMP/Wnt 信号通路拮抗剂）的缺失会导致牙齿数量过多，并通过基因干预策略成功恢复了牙齿发育。研究发现，USAG-1 敲除小鼠与先天性牙齿缺失小鼠模型杂交后，牙齿发育得到恢复，这表明抑制 USAG-1 功能可以促进牙齿再生。除此之外，研究人员还发现 USAG-1 的中和抗体能够成功恢复先天性牙齿缺失小鼠模型的牙齿发育，并促进正常牙齿形成；同时 USAG-1 中和抗体对野生型小鼠也有效，可以促进第三磨牙再生，这也进一步证明了抗 USAG-1 中和抗体作为治疗先天性牙齿缺失药物的可能性。该研究未来有望应用于更广泛的牙齿缺失问题，例如老年人的口腔脆弱，为口腔健康领域带来新的突破。
图 5 相关研究（图源：Journal of Oral Biosciences）
上述文章从不同角度探讨了牙齿的再生机制，为人类牙齿再生提供了全新的思路。近年来，随着单细胞测序和细胞追踪技术的发展，我们对牙齿和皮肤附属物细胞起源和分化的理解越来越深入。此外，随着 Takahashi 及其研究团队在哺乳动物的牙齿缺失模型中验证了 USAG-1 抗体治疗的有效性后，目前也准备进一步在人类身上进行药物试验。目前 Takahashi 及其研究团队正在通过利用自体组织促进牙齿再生，以治疗先天性牙齿缺失，尤其是牙齿数量不足（≤5 颗缺失）和牙齿过少（≥6 颗缺失）的情况。靶向 USAG-1 具有治疗牙齿缺失的潜力，抗 USAG-1 中和抗体也有望进入临床试验，为治疗先天性牙齿缺失（例如牙齿数量不足和牙齿过少）等疾病以及牙齿再生提供新的借鉴和方法！
【2401】论文写作干货资料（100 页）
【2402】国内重点实验室分子生物学实验方法汇总（60 页）
【2403】2024 最新最全影响因子（20000+ 期刊目录）
