中标超 985 项的热点：「免疫」该如何研究？

近年免疫相关课题获批量逐年增加，可以说是国自然的热门申请领域。

1. 免疫逃逸（Immune Evasion）

概念：免疫逃逸指的是肿瘤细胞通过多种机制逃避宿主的免疫监视，从而避免被免疫系统识别和清除。

• 癌症：肿瘤细胞可以通过表达免疫抑制分子（如 PD-L1）抑制 T 细胞的功能，从而逃避免疫系统的攻击。

• 慢性感染：一些病原体（如乙型肝炎病毒）可以通过改变其抗原结构或抑制免疫应答，长期存在于宿主体内。

  
  

• 治疗难点：免疫逃逸机制使得传统的抗癌疗法（如化疗、放疗）难以完全根除肿瘤细胞，因此需要新的治疗策略。

• 免疫治疗的潜力：通过阻断免疫逃逸机制（如 PD-1/PD-L1 抑制剂）可以重新激活免疫系统攻击肿瘤细胞，显著提高癌症的治疗效果。

  
  

2. 免疫微环境（Immune Microenvironment）

概念：免疫微环境是指肿瘤、感染或炎症区域中各种免疫细胞、细胞因子、化学信号分子及其相互作用所组成的复杂环境。

• 肿瘤微环境：肿瘤微环境中的免疫抑制细胞（如调节性 T 细胞和髓源性抑制细胞）可以抑制抗肿瘤免疫应答，促进肿瘤生长和转移。

• 慢性炎症：在慢性炎症性疾病（如类风湿性关节炎和炎症性肠病）中，免疫微环境中的持续炎症反应会导致组织损伤和功能丧失。

• 精准治疗：通过解析免疫微环境的组成和功能，可以设计出针对性的免疫疗法，精确靶向不同类型的免疫细胞和信号分子。

• 早期诊断：监测免疫微环境中的变化可以作为早期检测和预测疾病进展的重要手段。

3. 免疫调节（Immune Regulation）

• 自身免疫病：免疫调节失衡可以导致免疫系统攻击自身组织，引发疾病如多发性硬化症和 1 型糖尿病。

• 感染和疫苗：免疫调节在抗感染免疫和疫苗接种中起关键作用，决定了免疫反应的强度和持续时间。

• 预防和治疗：了解免疫调节机制可以帮助开发新型疫苗和免疫疗法，提高免疫防御能力并防止免疫相关疾病的发生。

• 个体化医学：免疫调节的研究有助于个体化医学的发展，根据个体免疫状态调整治疗方案，提高治疗效果。

下面来看几篇高分文献的研究：

1. Nature Nanotechnology｜Bacteria-derived nanovesicles enhance tumour vaccination by trained immunity

免疫力增强了免疫细胞对后续感染或疫苗接种的反应性。在这里，我们证明，使用含有大量病原体相关分子模式的细菌来源的外膜囊泡进行预疫苗接种，可用于通过训练有素的免疫力增强和增强肿瘤疫苗接种。腹膜内给药这些外膜囊泡给小鼠可激活炎症小体信号通路并诱导白细胞介素-1β 分泌。升高的白细胞介素-1β 增加了抗原呈递细胞祖细胞的产生。这导致肿瘤抗原递送时免疫反应增加，并增加肿瘤抗原特异性 T 细胞活化。这种训练有素的免疫力在两种不同的癌症模型中增加了对肿瘤攻击的保护。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38052943/

2. Nature Immunology｜BCG vaccination stimulates integrated organ immunity by feedback of the adaptive immune response to imprint prolonged innate antiviral resistance

卡介苗  （BCG）  疫苗接种可以对异源病原体提供非特异性保护。然而，潜在的机制仍然是神秘的。我们发现，静脉注射卡介苗的小鼠在接受严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2（SARS-CoV-2 B.1.351）  或 PR8 流感攻击时表现出体重减轻减少和/或病毒清除率提高。在接种疫苗后 14 至 21 天之间首次出现保护作用，并持续  ∼3 个月。值得注意的是，BCG 诱导双相先天反应和强大的抗原特异性 1 型辅助性 T 细胞  （TH1 细胞）在肺部的反应。

MyD88 信号转导对先天和 TH1 细胞反应，以及对 SARS-CoV-2 的保护。感染前 CD4 T 细胞或干扰素（IFN）γ 活性的消耗会消除先天激活和保护。单细胞和空间转录组学显示 IFN 刺激基因在肺髓细胞和上皮细胞中呈 CD4 依赖性表达。值得注意的是，卡介苗还诱导了小鼠适应的 SARS-CoV-2 BA.5、SARS-CoV 和 SHC014 冠状病毒感染后的体重减轻保护。因此，BCG 引发整合器官免疫，其中 CD4 T 细胞反馈组织骨髓和上皮细胞，以印记长期和广泛的先天抗病毒耐药性。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38036767/

3. Gut｜Targeting MMP9 in CTNNB1 mutant hepatocellular carcinoma restores CD8 T cell-mediated antitumour immunity and improves anti-PD-1 efficacy

目的：功能获得（GOF）CTNNB1 突变（CTNNB1 GOF）在肝细胞癌（HCC）中引起显着的免疫逃逸和对抗 PD-1 的耐药性。本文旨在研究 CTNNB1 GOF 介导 HCC 的免疫逃逸的机制，并提出了一种新的治疗策略，以增强 HCC 的抗 PD-1 疗效。

设计：进行 RNA 测序，鉴定 CTNNB1 GOF 的关键下游基因与免疫逃逸有关。采用体外共培养系统、小鼠皮下或原位模型、条件基因敲除小鼠自发致瘤模型和流式细胞术，探索基质金属肽酶 9（MMP9）在肿瘤进展和免疫逃逸中的生物学功能。使用单细胞 RNA 测序和蛋白质组学来深入了解 MMP9 的潜在机制。

结果：MMP9 在 CTNNB1 GOF 肝细胞癌 中显著上调。MMP9 抑制 CD8 T 细胞的浸润和细胞毒性，这对 CTNNB1 GOF 驱动抑制性肿瘤免疫微环境（TIME）和抗 PD-1 耐药性至关重要。从机制上讲，CTNNB1 GOF 下调 sirtuin 2（SIRT2），导致促进 β-连环蛋白/赖氨酸去甲基化酶 4D（KDM4D）复合物的形成，从而促进 MMP9 的转录激活。HCC 介导的弹弓蛋白磷酸酶 1（SSH1）从 CD8 T 细胞脱落的 MMP9 分泌，导致抑制 C-X-C 基序趋化因子受体 3（CXCR3）介导的细胞内 G 蛋白偶联受体信号传导。此外，MMP9 阻断重塑了 TIME 并增强了抗 PD-1 治疗在 HCC 中的敏感性。

结论：CTNNB1 GOF 通过激活 MMP9 的分泌来诱导抑制性 TIME。靶向 MMP9 重塑 TIME 并增强 CTNNB1 GOF 肝细胞癌 中抗 PD-1 的功效。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38123979 /

4. Acs Nano｜Radiotherapy-Triggered In Situ Tumor Vaccination Boosts Checkpoint Blockaded Immune Response via Antigen-Capturing Nanoadjuvants

在瘤内注射佐剂的帮助下形成的原位疫苗接种（ISV）为增强放疗的远隔治疗效果提供了光明。然而，放疗诱导的免疫原性细胞死亡导致的抗原可用性有限，这在很大程度上阻碍了 ISV 的临床结果。为了最大限度地利用放疗诱导的抗原，我们在此开发了一种策略，即使用由 CpG 负载 Fe3O4 的纳米颗粒组成的纳米佐剂原位捕获放疗诱导的抗原。纳米佐剂上的马来酰亚胺残基与抗原上的巯基之间的高效点击反应使自身抗原和 CpG 佐剂在体内的生物利用度最大化。

重要的是，联合免疫检查点阻断可以逆转放疗诱导的 ISV 治疗后的 T 细胞耗竭，从而在很大程度上抑制治疗后的远处肿瘤。从机制上讲，代谢组学揭示了瘤内注射的纳米佐剂破坏了肿瘤微环境中的氧化还原稳态，进一步诱导放疗后的肿瘤铁死亡。总体而言，目前的研究强调了创新抗原捕获纳米佐剂在协同增强抗肿瘤作用方面的巨大潜力。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38131289/

5. Journal of Clinical Investigation｜MMR vaccination induces trained immunity via functional and metabolic reprogramming of γδ T cells

麻疹、腮腺炎和风疹（MMR）疫苗可预防儿童全因死亡，但介导这些影响的免疫机制知之甚少。我们系统地研究了 MMR 是否可以诱导先天免疫细胞的长期功能变化，这一过程称为训练免疫，至少可以部分介导这种异源保护。在一项随机安慰剂对照试验中，39 名健康成年人接受了 MMR 疫苗或安慰剂。使用单细胞 RNA-Seq，我们发现 MMR 在 CD14 +单核细胞和 NK 细胞中引起转录组学变化，但在 γδ T 细胞中最为严重。MMR 疫苗接种不会改变单核细胞功能。相比之下，MMR 疫苗接种显著增强了 γδ T 细胞的功能，TNF 和 IFN-γ 的产生更高，细胞代谢途径的上调也更高。总之，我们描述了一种训练有素的免疫程序，其特征是调节 MMR 疫苗接种诱导的 γδ T 细胞功能。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38290093 /

综上所述，近年来免疫研究由于其在生物医学领域的巨大潜力，成为了国家自然科学基金的热点领域。该领域的研究可以围绕以下几个关键概念和机制展开：首先，探索免疫逃逸机制，例如肿瘤细胞通过表达 PD-L1 抑制 T 细胞功能，从而逃避免疫系统的攻击，并通过 PD-1/PD-L1 抑制剂重新激活免疫系统；其次，研究免疫微环境，解析肿瘤和慢性炎症中免疫抑制细胞及其信号通路，设计针对性的免疫疗法；第三，深入探讨免疫调节机制，了解机体如何维持免疫平衡，防止免疫过度或不足，以开发新型疫苗和免疫疗法。

通过这些研究，结合高分文献中的新发现，例如利用细菌来源的纳米囊泡和纳米佐剂等技术，提高肿瘤疫苗接种效果，以及通过卡介苗诱导的先天免疫增强非特异性保护，能够进一步推动个体化医学的发展，提高癌症、感染和自身免疫病的治疗效果。

2024 年度国自然医学部 50 大科研热点中标数统计如下：