不必自责，肥胖并非仅仅是“意志力、饮食、运动” 的问题

健康 2025-01-07 08:54 广东

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不少肥胖人士常常会接收到身边人传递出的“人格屈辱”信号，他们明里暗里都在说：你少吃一点，多运动一点就好了啊。

而事实上，肥胖是一种非常复杂的“体重调节疾病”，反映了环境影响与多种肥胖风险遗传基因变异的相互作用——目前已经确定了超过500个肥胖或肥胖相关性状基因位点[1]。

总之，从能量消耗，到影响体重增加的进食行为（包括食物选择，进食时间）都受到遗传的影响[2]。

肥胖的各种因素受遗传影响[2]

一、有些人一出生，就被贴上了肥胖标签

也就是说，如果我“不幸”携带了这些和肥胖相关的基因，那在现代社会的大背景下，我就比别人更容易长胖，好不容易减下来的体重更容易反弹。在我无法回到原始丛林生活模式的局面下，我终其一生都需要和体重带来的健康风险做斗争，和身边人投射出的“异样眼光”做斗争。

简单说，现代医学的进展在向全世界宣告一个信息：肥胖，是和糖尿病和高血压那样的一种慢性疾病，我们不能再用过去简单的“意志力不好、自控力不好”的态度来看待肥胖人群。这种关于肥胖的观念的拓展，可以给无数肥胖者带来安慰，减轻“病耻感”。而这也是医学进步的巨大意义——让人获得更多的尊重。

怎么理解这个观念呢？和血糖和血压这些生理调节参数一样，体重也是人体的一种生理调节参数：

当葡萄糖调节障碍的时候，人会出现糖尿病；
当血压调节障碍的时候，人会出现高血压；
当能量正负反馈调节障碍的时候，人会出现肥胖。

对于糖尿病和高血压人群，当生活方式干预无法实现健康目标的时候，科学家会试图研发更好的药物来帮助他们；肥胖人群也一样，当生活方式干预无法实现健康所需的体重下降目标的时候，也同样需要“科学之光”。

二、科学对抗肥胖：从GLP-1、利拉鲁肽到司美格鲁肽

肥胖在人类历史上从未缺席[3]，公元前500年左右，人们开始认识到肥胖的危害。西方医学奠基人希波克拉底注意到，过早死亡在肥胖人群中比瘦人更常见[4]。

也大概是从这个时候开始，人类开始了漫长的和“肥胖”对抗的故事：从催吐剂和泻药，到各类不靠谱的“江湖神药”，再到20世纪被广泛使用后来又因为安全问题而被FDA叫停的西布曲明（Sibutramine）……无数的挫折好像在提醒人类：肥胖无药可医。

直到科学家发现了一个叫做GLP-1的体内激素，故事才逐渐出现转机。

GLP-1的中文叫做“胰高血糖素样肽-1”，也叫“肠促胰岛素”激素，当你摄入和吸收葡萄糖、蛋白质和脂肪时，它就开始释放，并与特定的GLP-1受体结合（类似于钥匙和锁）。

如果和胰岛β细胞上的受体结合，那么就会启动一种叫做“葡萄糖依赖性胰岛素释放”的高级生命程序[5]。有多高级？——简单说，就是血糖高时我就工作降血糖，血糖不高时我就保持沉默不去瞎指挥。

如果把GLP-1作为药物，是不是可以实现“智能”降血糖呢？然而，这里遭遇了一个困难局面：GLP-1非常容易被体内另外一个酶（DPP-4）降解，导致GLP-1的半衰期（指药物在体内的浓度下降到一半所需的时间）非常短——只有1～2分钟。接下来科学家就想：有没有可能，给GLP-1人为来点结构上的变化，让它变得可以抵抗酶的降解，半衰期长一些，这样就可以用于糖尿病的治疗了。

1991年，诺和诺德公司的罗蒂·比耶尔·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）和她的团队开始研究这个方向。这一年，克努森27岁，还是一名不那么出名的普通科学家。

罗蒂·比耶尔·克努森[6]

经过实验室的摸索，他们最终合成了半衰期大约为13小时的、可以模拟生理GLP-1的蛋白质——利拉鲁肽（Liraglutide）。这个时长的半衰期意味着一天用药一次就可以。

经临床实验，利拉鲁肽可以有效且安全的管理高血糖——和胰岛素一样有效，同时低血糖风险很低。2009年7月，利拉鲁肽通过了欧洲药品管理局（EMA）的批准[7]——用于成人2型糖尿病的治疗。2010年，FDA批准了同样的适应症。此时，距离克努森最初研究这个项目已经过去了19年。

让研究人员感到欣喜的是，在评估利拉鲁肽降低血糖的实验中，他们发现使用利拉鲁肽的人群体重下降更明显。事实上，早在1996年，《自然》（nature）杂志就发表过研究：天然GLP-1具有调节大脑食欲和进食中枢的中枢作用[8]。简单说，就算山珍海味摆在你面前，GLP-1也会让你“发自内心”地不想吃。之后，通过单独对利拉鲁肽的减重效果（无糖尿病）的临床实验进一步证实了它的“减重实力”。

利拉鲁肽每天都需要皮下注射，如果可以不用这么频繁就更好了。那有没有可能，改变下结构，让GLP-1的半衰期更长一点？后面的故事就是司美格鲁肽（Semaglutide）的了。

司美格鲁肽与血液中的白蛋白结合更紧密，继而延长了其作用时间，半衰期达到165小时（大约7天），这就可以让使用者每周皮下注射一次就好。

在减重的适应症上，从FDA在2014年12月批准利拉鲁肽[9]，到2021年6月批准司美格鲁肽，前后间隔了6年余，而对于国内的肥胖人群，等了10年。是的，我用了“等”这个词。因为我明白，他们的肥胖不是简单的“吃与动”的问题，而是一种慢性能量调节问题；我明白他们因为肥胖而遭遇的各种健康风险和生活困境。

他们白天犯困、记忆力下降，情绪低落或暴躁，他们因此走进我的睡眠门诊，而毫无例外，他们因为肥胖而患有重度的阻塞性睡眠呼吸暂停。他们开始努力控制饮食，报健身房的私教课。尽管如此，体重称上数字却总是在和他们开着“起起落落”的玩笑。

他们不敢挤电梯，怕电梯出现报警声音后周围人那无声的嘲讽。走在路上，当与别人身体相触碰时，他们习惯性地先说一声“对不起”。他们很难买到合适的衣服，他们不爱参加陌生人的聚会，吃东西都不敢发出声响；他们合影时常常主动靠边站；他们被人谈起时，常常没有名字，取而代之的是那个众所周知的从小叫到大的“胖子”；他们习惯放下某些奢望，默认自己不配拥有那些美好的事情，包括爱情……

“医生，谢谢你这么说。如果每个人都能这么理解就好了。”我总会想起，在门诊，当我说“你的这种胖是一种慢性的和基因有关的能量调节疾病”时，当我说“减重和维持体重对你来说会异常艰难”时，他们露出的那种被理解后的感动和感激的表情。

三、用了司美格鲁肽会反弹吗？

“国内有药了，可以考虑一下哦。”我给一位朋友发去“司美格鲁肽”的药物信息。除了费用，对面还关心的问题是：会反弹吗？

这个问题的答案很简单：会。停药以后，体重就会在一段时间里出现不同程度的反弹。研究发现，从第68周停止治疗（包括生活方式干预，也就是随便吃），到第120周（2年多），司美格鲁肽组和安慰剂组分别恢复（反弹）了已减体重的11.6%和1.9%[10]。

反弹的部份原因是体重下降后，身体能量消耗减少，继而又开启了“容易长胖”的模式；另外，脂肪量变小之后，调节食欲的外周激素信号也会发生改变，比如瘦素分泌减少，食欲刺激素分泌增多[11]，这些变化会刺激你“寻找食物”。注意，这种“反弹”不仅见于停掉减肥药之后，在单纯靠限制饮食的方法中也会出现，给人的感觉就好像你的大脑特别不喜欢你瘦下来。

而在使用司美格鲁肽的过程中，由于药物可以持续模拟GLP-1的作用：外面胃排空变慢[12]，饱腹感增加，大脑抑制食欲（就是不想吃东西），就算体重下降，你暂时还不用靠意志力来对抗对食物的渴望，表面上就“很自然”地就继续选择了少吃。

四、那用这款药的意义何在？

看起来，核心还是回到了“少吃”。“那我用这种减肥针的意义在哪呢？”有朋友问我。

在我看来，司美格鲁肽的意义有：

首先，在健康方面，它作为一种药物，可以让处在健康风险中的肥胖病人获得一个“治疗”的机会，实现更多的健康获益——不仅仅是减轻体重，还可以降低心血管事件风险。在这一点上，它和其他管理血糖的药物一样。

肥胖，是一种慢性能量调节疾病。我不确定这个医学信息给看到这里的你带来的是释怀还是挫败。作为凡人，没有谁可以逃掉命运的随机抽签。好在，医学的进步可以给困在原地的你我带来多一点的活动空间，多一点空间，又会带来多一份选择。

另外，给肥胖人群提供一份信心和新的改变饮食模式的机会。具体来说，我会建议你在使用司美格鲁肽期间，记录你的饮食日记，在成功减重后，回顾这些日记，你会在认知上获得一个新的信息：原来，我吃这么少也可以。虽然停药后继续坚持这个模式会因“基因”的原因而显得很艰难，但这份日记可以作为一份今后管理体重和饮食的参考模版。我们可以带着这份信心，带着新的、暂时还没有成为习惯的饮食模版，在未来更长的日子里，去平衡远期的健康需求和近在眼前的生活乐趣。

话说，生活本就是一场顾此失彼的游戏，找到自己乐意接受的分界点，是每一个人都需要终身学习的课题。（本文2025年首发于「怡禾医疗」公众号）

更多关于司美格鲁肽的内容见👉 “老余，打听个事，那个减肥针到底怎么样，我可以试试吗？”

参考资料

[1] Ramachandrappa S, Farooqi IS. Genetic approaches to understanding human obesity. J Clin Invest 2011; 121:2080.

[2] UpToDate：Obesity: Genetic contribution and pathophysiology.

[3] Haslam D. Weight management in obesity - past and present. Int J Clin Pract. 2016 Mar;70(3):206-17. doi: 10.1111/ijcp.12771. Epub 2016 Jan 26. PMID: 26811245; PMCID: PMC4832440.

[4] Wells JCK. The Evolutionary Biology of Human Body Fatness: Thrift and Control. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2009.

[5] Lee YS, Jun HS. Anti-diabetic actions of glucagon-like peptide-1 on pancreatic beta-cells. Metabolism 2014; 63:9.

[6] 图源：https://www.linkedin.com/in/lotte-bjerre-knudsen-7ba52915/?originalSubdomain=dk

[7] European Medicines Agency . Victoza Summary of Product Characteristics. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001026/WC500050017.pdf

[8] Turton MD, O'Shea D, Gunn I et al. A role for glucagon‐like peptide‐1 in the central regulation of feeding. Nature 1996; 379: 69–72.

[9]Smith JP. Saxenda NDA Approval Letter, 2014. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2014/206321Orig1s000ltr.pdf

[10] Wilding JPH, Batterham RL, Davies M, Van Gaal LF, Kandler K, Konakli K, Lingvay I, McGowan BM, Oral TK, Rosenstock J, Wadden TA, Wharton S, Yokote K, Kushner RF; STEP 1 Study Group. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab. 2022 Aug;24(8):1553-1564. doi: 10.1111/dom.14725. Epub 2022 May 19. PMID: 35441470; PMCID: PMC9542252.

[11] Sumithran P, Prendergast LA, Delbridge E, Purcell K, Shulkes A, Kriketos A, Proietto J. Long-term persistence of hormonal adaptations to weight loss. N Engl J Med. 2011 Oct 27;365(17):1597-604. doi: 10.1056/NEJMoa1105816. PMID: 22029981.

[12] Nauck MA, Niedereichholz U, Ettler R, et al. Glucagon-like peptide 1 inhibition of gastric emptying outweighs its insulinotropic effects in healthy humans. Am J Physiol 1997; 273:E981.

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审核医生：内分泌科田建卿医生

责任编辑：刘宝铃周丹丹

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