肝纤维化是慢性肝损伤的常见结果，其特征为细胞外基质(ECM)的过度沉积，最终可能发展为肝硬化甚至肝癌。肝纤维化给全球健康带来了重大负担，其中肝星状细胞（HSCs）起着关键作用。针对HSCs的靶向纳米药物递送系统在肝纤维化治疗中显示出巨大潜力。近年来，细胞外囊泡(Extracellular Vesicles, EVs)因其高生物相容性、低免疫原性和天然递送功能，成为治疗性RNA递送的潜在载体。然而，目前的治疗方法往往存在靶向性不足、副作用大以及效果有限的问题。
南开大学医学院李宗金课题组提出了一种创新性的配体修饰策略，利用配体连接EVs作为RNA疗法的递送载体。通过设计特定的配体，研究人员成功地将EVs与目标细胞表面的受体相结合，实现了RNA分子的精准递送和高效表达。该研究聚焦于透明质酸(HA)配体修饰EVs表面，HA作为CD44受体的特异性配体，在活化的肝星状细胞(HSCs)中高表达，通过配体-受体相互作用，实现EVs的精准递送。此外精心挑选了具有抑制纤维化信号通路潜力的miR-181a-5p，负载至HA修饰的EVs中，成功阻断了TGF-β/Smad信号通路，抑制了HSCs的活化及ECM过度沉积。本研究利用的生物标志物引导的EVs工程化技术为纳米医学和精准医学提供了一个有前途的工具。
作者首先在小鼠肝纤维化模型中验证了CD44受体在激活的HSCs中的高表达，并依据此设计合成了可锚定在EVs磷脂膜上的HA配体。通过TEM、NTA以及流式细胞术等方法，作者确认了HA的成功修饰以及DPH-EVs的纳米结构特性（图1）。
HSCs摄取实验显示，HA修饰显著增强了EVs的内吞。体内时间序列荧光成像以及器官分布成像证实了DPH-EVs的肝脏靶向性，组织切片的免疫荧光成像也揭示了HA的修饰能够介导EVs向激活的HSCs的精准递送（图2）。
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图2：DPH-EVs的肝脏靶向潜力。 |
在动物实验阶段，研究团队选用了具有代表性的肝纤维化动物模型，进一步验证该疗法的有效性和安全性。经过一段时间的治疗干预后，对动物肝脏组织进行全面的病理分析和生化指标检测。结果显示，负载miR-181a-5p的HA装备的EVs（DPH-EVs@miR）通过抑制TGF-β/Smad信号通路显著减少HSC活化和ECM沉积，从而减轻肝纤维化的进展。此外，DPH-EVs@miR 改善了肝功能，减轻了炎症浸润，并减轻了肝细胞凋亡，显示出卓越的肝脏保护作用（图3）。
图3：DPH-EVs@miR通过靶向Tgfbr1在CCl4诱导的肝纤维化模型中表现出优异的抗纤维化疗效。
上述研究工作得到了国家自然科学基金（8242169）、国家重点研发计划（2017YFA0103200）、天津市自然科学基金（22JCZXJC00170）等项目的资助和支持。
论文信息：
Ligand-Tethered Extracellular Vesicles Mediated RNA Therapy for Liver Fibrosis
Yue Liu, Shang Chen, Haoyan Huang, Adam C. Midgley, Zhibo Han, Zhong-Chao Han,Qiong Li, Zongjin Li*
Advanced Healthcare Materials
DOI: https://doi.org/10.1002/adhm.202403068
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Advanced
Healthcare
Materials
期刊简介
该刊于2012年从Advanced Materials中独立出来单独成刊。期刊发表有关提升人类健康的材料、器件、技术等最新研究成果，具有国际化的交叉学科影响力。
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