1.研究背景：
三阴性乳腺癌（TNBC）手术后高复发和转移的原因可能是由于潜在的微转移和循环中的分散肿瘤细胞，以及手术引起的免疫抑制微环境。对残留肿瘤细胞的精确靶向仍需改进。生物体内存在着能够调节和针对肿瘤的生理细胞。在这些细胞中，血小板（PLT）作为人体内固有的细胞，参与众多生理过程。它们能够与包括肿瘤细胞在内的多种细胞进行相互作用，并且展现出较低的免疫原性。由于它们具有选择性结合肿瘤细胞的独特能力，近年来PLT作为潜在的靶向输送抗癌药物的载体在研究中受到了广泛关注。目前利用PLT作为药物载体的研究大多采用直接药物装载方法，这可能会影响PLT作为自然细胞的生理功能和活性。同时，以这种方式装载的PLT在储存过程中容易被激活，可能导致药物泄漏。因此，迫切需要开发一种新的利用PLT的药物输送系统策略。
2.文章概述：
华中科技大学孔丽副教授、张志平教授团队开发了一种针对术后肿瘤复发的血小板原位激活诱导捕获转移性肿瘤细胞策略。将药物载体锚定到血小板表面的策略可以绕过药物对细胞活动的影响，最大限度地保持血小板的生理活性，同时保持有效的药物输送能力。血小板保留对TME激活的响应能力，并能分泌直径从100纳米到1微米不等的血小板衍生微粒（PMP）。与此同时，药物载体保持对PMP表面的粘附。由于其较小的粒径，PMP比PLT具有更强的穿透和滞留效果，从而有助于其进入肿瘤或炎症微环境，并达到残留的微肿瘤或肿瘤分散细胞（DTCs），从而抑制肿瘤复发和转移。此外，PMP的释放显著增加了PLT提供的药物载体数量，从而提供了与肿瘤细胞结合的更大潜力。本研究采用了将化疗药物DOX与免疫调节药物IL-12结合的治疗策略，旨在针对手术后免疫抑制的TME。为了实现术后注射，开发了一种使用多巴胺修饰的海藻酸盐水凝胶（dAlg）的局部化水凝胶基药物库，其中吸收了DOX负载纳米颗粒（NPD）的PLT（NPD-PLT）和细胞因子IL-12均匀分布。NPD-PMP可以选择性地靶向肿瘤细胞，有助于将药物传递至微小肿瘤和循环肿瘤细胞（DTCs）。当与免疫调节药物IL-12联合使用时，可以促进CD8+ T细胞的激活，并推动肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向抗肿瘤的M1表型极化，从而在术后重建免疫抑制的微环境，有助于预防肿瘤复发和转移。
3、图文导读：
图1. NPD-PLT的制备方法以及(IL-12+NPD-PLT)@dAlg水凝胶系统在肿瘤切除部位的抗肿瘤机制。(A) 通过简单的混合，多柔比星负载的纳米颗粒(NPD)可以通过与血小板（PLT）的静电相互作用形成NPD-PLT。在肿瘤微环境中（TME），NPD-PLT被激活并释放出表面携带NPD的血小板微粒(NPD-PMP)；(B) (IL-12+NPD-PLT)@dAlg凝胶系统的制备示意图；(C) IL-12和PLT在多巴胺修饰的海藻酸盐水凝胶中均匀分散，形成(IL-12+NPD-PLT)@dAlg，这种凝胶在肿瘤切除后原位注射，形成药物储存库。
图2. NPD-PMP的制备和基本表征。(A)NPD-PMP生成的示意图，通过TME激活NPD-PLT以产生NPD-PMP的过程；不同颗粒的(B)电荷和(C)粒径表征；(D)激活前后PLT的TEM图像。图中红色虚线圆圈表示PMP，蓝色箭头指向NPD；(E) NPD-PMP的CLSM图像，其中绿色荧光表示DiD染色的PMP，红色荧光表示装载DOX的NPD；(F) 通过SDS-PAGE获得的不同颗粒的蛋白质表达谱；(G) PLT通过凝血酶激活后颗粒主要分布大小的变化；(H) NPD-PLT在凝血酶激活前后释放DOX量的变化。(I) NPD-PLT在凝血酶激活前后释放蛋白质量的变化。
图3. NPD-PLT@dAlg系统的表征和基础评估。(A) NPD-PLT@dAlg凝胶系统的制备示意图；(B) dAlg和倒置dAlg水凝胶与Ca2+溶液反应的图像，1: dAlg，2: NPD-PLT@dAlg，3: PLT@dAlg；(C) 在7天内NPD-PLT@dAlg凝胶系统中DOX的体外累积释放曲线；(D) dAlg凝胶、PLT、NPD-PLT和NPD-PLT@dAlg凝胶系统的SEM图像，红色伪彩色代表PLT，绿色伪彩色代表NPD。红色圆圈指示了NPD-PLT在dAlg凝胶中的分布；(E) 向NPD-PLT@dAlg中加入凝血酶后，在介质中释放的颗粒的大小分布；(F) 体内药物保留的代表性图像，其中使用DiR代替DOX，并使用近红外小动物成像系统记录了DiR在49天内的体内保留情况。
图4. (IL-12+NPD-PLT)@dAlg凝胶系统展示了联合治疗对4T1肿瘤复发和转移的疗效。(A) 构建4T1肿瘤模型、治疗监测和分析的方法。当肿瘤体积大约为200 nm3（植入后第8天）时，进行肿瘤切除手术和给药。治疗监测持续至第60天。收集肺部、肿瘤引流淋巴结（TDLN）和TME中的肿瘤组织进行FCM和免疫荧光切片分析；(B) 单个肿瘤体积变化曲线；(C) 对肿瘤复发抑制和延长生存期的影响。这包括总体肿瘤体积变化曲线、总体体重变化曲线和小鼠生存曲线；(D) 肺转移抑制（n=7）。HE染色肺切片的代表性图像，黑色箭头指示肺结节，以及固定在Bouin溶液中的肺转移结节的代表性图像，红色箭头指示肺结节（标尺：2毫米，500微米）。
论文信息：
Platelet activation-induced in situ trapping metastatic tumor cells strategy for post-surgery tumor recurrence immunochemotherapy
Tiantian Zhang, Qi Xie, Wei Chen, Xiong Liu, Jiao Zhang, Tianyi Tian, Yuan Gao, Chuansheng Fu, Semira Batur, Hongbo Xu, Siyu Zhao, Conglian Yang, Li Kong*, Zhiping Zhang
Small Methods
DOI: 10.1002/smtd.202401425
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