非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的癌症之一，同时也是全球癌症相关死亡的主要原因。目前，放射治疗(RT)被认为是NSCLC重要且有效的治疗选择，但一些患者表现出快速进展和对RT的抵抗，并最终在治疗结束后不久复发。因此，迫切需要开发用于NSCLC治疗的新型低副作用放射增敏策略，以延长患者的生存期和生活质量。端粒是保护真核线性染色体末端免受 DNA 不稳定影响的核蛋白结构，近年来研究者发现适应性端粒反应对调节细胞放射敏感性/放射抗性具有重要的作用。例如，在间充质干细胞中，用siRNA（小干扰 RNA）部分抑制端粒重复结合因子TRF2，可以增加DNA的损伤和衰老，并降低其在电离辐射下的存活率。因此，TRF2 也被描述为人类肺癌细胞中的抗放射蛋白，开发抗TRF2化合物可能是一种有价值的方法，可以增强RT在NSCLC中的效果并减少对患者的辐射剂量，从而最大限度地减少对正常组织的副作用。
近日，法国格勒诺布尔-阿尔卑斯大学Jean-Luc Coll、Xavier Le Guével和Virginie Faure团队开发了一种基于AuNCs纳米系统的新型放射增敏剂，其可以递送具端粒靶向的siRNA，以增强肺癌细胞的放射治疗效果。
在本工作中，研究团队使用湿化学方法合成金纳米簇（AuNCs），使用以精氨酸为组成单元的肽作为自组装的配体。通过调节肽中精氨酸基团的数量，可以改变其电荷数，依次记为SG、SGR2、CR3、CR9（见上图）。高分辨率透射电子显微镜表征显示，所合成的纳米簇尺寸均在2.1~2.8 nm之间，与配体性质无关。此外，由于水溶性肽可以稳定金核，因此AuNC在水核PBS缓冲液中都表现出优秀的溶解性。
在进行AuNC的制备和表征后，团队将其应用于siRNA的递送，采用琼脂糖凝胶电泳分析了AuNC和siRNA的复合情况。电泳结果表明，siRNA在凝胶中的迁移得到了抑制，且通过调节AuNC和siRNA的重量比，可以优化其结合强度。之后，团队还表征AuNCs-siRNA的光学特性。
最后，团队测试了系列复合物的细胞摄取、TRF2反应性以及目标细胞放射敏感性的调控情况。免疫荧光及蛋白质印迹结果显示，上述构建的AuNC具有将siRNATRF2递送至细胞质的能力，并能够实现对TRF2的选择性敲低。在系列复合物中，AuSGR2-siRNATRF2表现出最佳的TRF2表达下调，与对照组相比，其诱导了约40%的TRF2敲低。相应地，处理后的细胞在辐射下的存活效率有了明显降低，在所有辐射剂量下存活分数均小于对照组。
论文信息：
Self-Assembled Peptide-Gold Nanoclusters with SiRNA Targeting Telomeric Response to Enhance Radiosensitivity in Lung Cancer Cells
Sean Moro, Mohammed Omrani, Sule Erbek, Muriel Jourdan, Catharina I. Vandekerckhove, Cyril Nogier, Laetitia Vanwonterghem, Marie-Carmen Molina, Pau Bernadó, Aurélien Thureau, Jean-Luc Coll*, Olivier Renaudet, Xavier Le Guével*, Virginie Faure*
Small Science
DOI: 10.1002/smsc.202400156
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