免疫细胞疗法相继出现细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞、树突状细胞(DC)-CIK细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK)、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL),以及γδT细胞等。
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CIK细胞疗法
在20世纪90年代CIK 细胞被首次发现,它结合了T细胞和NK细胞的表型,具有肿瘤杀伤活性。
CIK细胞的获取过程:是将人外周血单个核细胞在体外与多种细胞因子共同培养获取,CIK细胞具有增殖快、活性高、杀瘤谱广等特点,能分泌多种高浓度的细胞因子,具有一定的细胞毒性和抑制作用。
CIK对抗肿瘤的机制:①直接作用杀伤癌细胞;②通过释放多种细胞因子诱导效应T细胞,间接杀伤肿瘤细胞;③表达凋亡抑制基因,诱导肿瘤细胞凋亡,持续抗肿瘤。
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DC-CIK细胞疗法
DC细胞也称为树突状细胞,相当于免疫部队的“通讯兵”,是专业抗原提呈细胞,具有激活辅助和细胞毒性T细胞的能力。DC数量很少,约占人外周血单个核细胞总数的1%,按来源分为髓系和淋巴系两大类。按功能区分为未成熟DC(功能不完善)和成熟(功能完善)DC,未成熟DC需要通过外来的抗原刺激才能成熟。成熟DC细胞的“通讯意识强”,能及时的向T淋巴细胞发送战报,刺激其发挥免疫效应。
我们常听到的DC-CIK免疫疗法,就是将DC和CIK两者在体外共同培养,然后再回输至体内发挥杀伤肿瘤作用的。两种细胞相互作用,既促进DC成熟,又加强了CIK细胞杀伤作用。
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NK细胞治疗
NK细胞是经常提到的“老朋友”了,很多人将NK细胞比作抗癌免疫的第一道防线。NK细胞具有免疫调节能力,且无需向其它免疫细胞治疗前要配型应用,且不需要事先的致敏或免疫,就能产生大量的细胞因子作用于肿瘤组织。NK细胞具有广谱杀伤的特点,其占外周血单个核细胞的5%~20%。
NK细胞作用机制:
①分泌穿孔素-颗粒剂,使目标细胞快速溶解];
②诱导细胞凋亡,但这种机制速度较慢(几个小时)且效率低;
③活化的NK细胞分泌多种细胞因子,调节免疫。比如分泌抗血管生成因子抑制肿瘤内部的血管生成来抑制细胞增殖,延缓肿瘤生长;调节T淋巴细胞对肿瘤控制。
目前,NK细胞也是常被提及到的一类细胞生物治疗。肿瘤患者通过回输在体外受过“教育”的NK细胞,而达到杀灭肿瘤细胞、治疗癌症的目的。
目前NK细胞的来源,包括外周血单个核细胞(PBMCs)、干细胞和脐带血NK细胞系。自体和同种异体NK细胞都可以用于过继免疫治疗,但已经有些研究证实,特别是同种异体PBMC扩增的NK细胞显示出更好的疗效。全球范围内与NK细胞相关的临床研究正在广泛开展,适应症范围包括造血系统恶性肿瘤和实体肿瘤。
NK细胞治疗进展
截至2022年上半年,ClinicalTrials.gov的数据显示,与 NK细胞治疗的相关临床研究多达760余项,涵盖多种癌症,包括B细胞淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、胆管癌、急性髓系白血病、神经母细胞瘤等。部分基于同种异体 NK 细胞的研究发现其能有效控制血液系统恶性肿瘤。
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TIL细胞疗法
1988年,罗森博格的团队开发了TIL的过继细胞疗法。过继细胞疗法是从手术切除后的肿瘤中分离出内源性TIL,并在体外扩增,随后回输至患者体内[10-11]。在20世纪80年代末,一项单中心回顾性研究中评估了TIL细胞治疗晚期黑色素瘤患者的结果,显示安全有效。
在过去的10年里,TIL的过继细胞疗法在抗癌治疗方面倍受关注。确定患者体内特定的基因突变靶点,再利用突变信息能识别特定靶点的T细胞加以提取培养,大幅提高了TILs疗法对癌细胞特异性杀伤作用[10]。目前,成熟的TIL免疫细胞制剂是由CD8+和CD4+T细胞与少量的 γδT 细胞组成。
NK细胞(natural killer cell),也叫自然杀伤细胞,是机体重要的免疫细胞,作为人体免疫系统的第一道防线,在人外周血中占淋巴细胞的5%-10%,是固有免疫系统的重要组成部分。
NK细胞它可以直接清除人体衰老细胞,是机体抗御感染和防止细胞恶性转化的重要免疫调节细胞,也可全面激活其它免疫细胞共同清除体内的病毒、细菌、衰老细胞,还可减缓器官衰老进程和一些免疫性慢性疾病等等。
NK细胞就像是免疫系统中的巡警,时刻在血液中巡逻,一旦遇到入侵体内的细菌、病毒和体内产生的癌变、病变,衰老细胞,便启动免疫攻击和免疫稳定功能,当自己无法独立完成攻击和清除任务时,就会发出信号,集结其他小伙伴,共同完成清除任务。
通俗的讲:NK细胞犹如人体内的“特种部队”。它会24小时不间断的在人体内巡逻,只有发现病毒感染性细胞,就会消灭。从源头上杜绝疾病发生和防止肿瘤发生、肿瘤复发和转移。
NK细胞的杀伤活性不受MHC限制,无需预先接触抗原,即可杀伤靶细胞,如病毒感染的宿主细胞和肿瘤细胞。NK细胞能在第一时间发现并启动免疫防御功能,快速杀死病变、坏死细胞。
研究发现:人体内至少有50亿个NK细胞,多则可达1000亿个。一个NK细胞在“一生”中可消灭27个癌细胞。如果体内有足够的NK细胞筑起免疫细胞长城,就能及时发现并杀死病变细胞,从而有效避免癌症发生。
1962年Walford提出免疫衰老学说认为免疫功能的衰退是造成机体衰老的重要因素,随着年龄的增长,免疫器官老化、免疫细胞及细胞因子降低。当头发变白脱落,当老年斑密集出现,当皮肤皱纹越来越多;当各种老年病如血压升高、糖尿病、动脉硬化、冠心病出现;当脑、心、肺、肾和肝等重要器官的生理功能下降,机体的免疫功能逐渐减弱,感染性疾病、肿瘤发病率逐渐增高。衰老离你越来越近。
NK细胞会随着年龄的增长、发育逐渐减少,且其战斗力也会不断下降。年龄、精神压力、睡眠不足、工作过度、营养不足、暴露在病菌毒素之下等因素,都会降低NK细胞的活性,使其在病变细胞面前溃不成军。这也是为什么一些普通感冒的影响,也会危及生命。
研究数据显示,人体免疫系统的免疫力在20岁左右达到高峰,到了40岁时,就只剩20岁的一半,免疫器官伴随人体开始衰老,尤其是胸腺等器官严重萎缩,免疫能力随着人体衰老,发生免疫衰老。到了70岁,又只有20岁时的1/10,随着免疫力下降,NK细胞数量也会随之减少,意味着NK细胞的工作效率也会大大下降,从而就给了癌细胞可乘之机。
北京协和医院感染内科主任李太生等在2016年5月《Aging》杂志发表文章《Aging of immune system: Immune signature from peripheral blood lymphocyte subsets in 1068 healthy adults》,分析了1068名健康人外周血淋巴细胞及其亚群随着年龄变化因素数量和比例发生的改变。如下图所示。
统计证明,在青年(19~44岁)、中年(45~64岁)、老年(65~80岁)人群中,随着年龄增加,特异性免疫中发挥细胞免疫功能的T细胞不管是在数量上,还是在功能上均发生不同程度的降低;
发挥体液免疫功能的B细胞数量总体保持稳定。而在固有免疫核心NK细胞亚群中,其数量从青年到老年总体呈增加趋势,中年略有降低;虽然单个细胞功能或有降低,总体功能保持稳定水平。
由此可见,NK细胞尤其在维持老年人健康,保持抗感染和抗肿瘤功能中发挥着不可替代的作用。
中年人感到的身体不适,就是由于体内NK细胞逐渐减少造成的,而更为可怕的是,随着NK细胞数量的减少,功能下降,有可能引发一连串多米诺骨牌效应。
一旦NK细胞活化功能不灵敏,病毒、细菌和癌细胞就可能逃脱监视,增大人体患肝炎、细菌感染症、癌症等疾病的风险。
NK细胞如此重要,那么,有没有什么好办法能够延长NK细胞的生命呢?
现代医学中最直接也最有效的增强免疫力的方法就是增加机体免疫细胞的数量和活性。自体免疫生物治疗正是以此作为理论基础,从自体采集分离免疫细胞,在体外模拟体内环境诱导扩增获得大量高活性免疫细胞输注到体内的方法。以便快速提高机体抵抗力,让年轻健康状态延续。
技术优势:
(1)一个疗程可回输400亿以上的免疫细胞;
(2)培养出的免疫细胞的活性可以达到99.5%以上;
(3)培养出的细胞相当于本人自身18-22岁的细胞活力;
(4)采用国际上最先进的无血清培养技术,不添加任何异体成分,无任何排异反应和副作用;
(5)只需提取50ml自体外周血液,即可分离、纯化出足够的免疫种子细胞,对人体无任何损害。
案例:49岁的李女士是一家公司高管,由于上了年纪,加上工作压力大,出现了一系列亚健康反应,睡眠质量不高、精力不济、经常感到疲劳,严重影响了生活质量。于是她选择进行NK细胞回输保健。
细胞回输前,李女士做了免疫细胞功能评估,结果显示,其免疫系统处于平稳状态,但免疫功能不活跃。
在免疫功能评估完一个月后,李女士回输了50亿NK细胞,自述睡眠质量得到改善,进入了很久没有过的深度睡眠状态,同时精力恢复、工作时更加专注,不明的关节腰痛减轻。各种炎症问题得到缓解。也被朋友评价皮肤变好,看起来人更有活力。
回输细胞一个月后,李女士再次做免疫细胞功能检测,报告显示其已处于免疫活化的状态,体内杀伤细胞增多,免疫功能增强,NK细胞回输显著提升了免疫力。
李女士表示对NK细胞回输的效果非常惊喜,大大改善了她的机体功能与生活质量,以后也会定期进行回输持续保障健康。
综上所述,自体NK细胞免疫细胞疗法,可以防癌抗癌,抗衰保健、改善亚健康人群的疲劳及睡眠障碍等症状,提高其生活质量。该方法临床应用效果确切,实施简便,无毒副作用,易于接受,帮助亚健康人群尽早恢复健康,避免发展为严重疾病。