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多囊卵巢综合征（PCOS）困扰着我国约1800万名女性，它是导致肥胖与胰岛素抵抗的“元凶”之一，也是女性生育路上的巨大拦路石，而近日芝加哥大学研究者发现，间充质干细胞（MSC）的“附赠品”—外泌体或能改善卵巢功能，恢复女性生育能力，为与PCOS相关生育问题作斗争的女性带去了新的希望。
尽管不像乳腺癌、卵巢癌那么让人闻风丧胆，但多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）的确是6%-20%育龄女性的噩梦[1]。
这是一种由内分泌及代谢异常导致的，以慢性无排卵（排卵功能紊乱或丧失）和高雄激素血症（体内男性激素产生过剩）为主要特征的疾病。没有（或稀发）排卵，自然让受孕变得困难，据国外数据显示：大约75%的PCOS患者有不孕症状。此外，PCOS还可能伴有月经稀发或闭经、多毛、胰岛素抵抗、肥胖与痤疮等症状。
许多人在确诊PCOS后都想弄清原因，但遗憾的是，时至今日，这仍是一种病因尚未完全阐明的疾病。治疗方法多以激素代替疗法为主，虽能控制病情但仍无法根治PCOS，且可能伴随血栓风险增加等副作用。
为打破这种困境，科学家也一直在寻求其他方法，干细胞疗法便是其中一种。
此前，芝加哥大学研究者就发现间充质干细胞（MSC）能通过分泌因子来逆转PCOS的进程，但彼时的他们并未弄清其中机制，如今研究者终于发现：MSC衍生细胞外囊泡（此处主要指代外泌体）可能是治疗的“主攻手”，它能调节雄激素产生并恢复生育能力的主要分子，改善卵巢功能，有望成为PCOS患者的治疗新选择。
01
干细胞“附赠品”
将是多囊卵巢综合征“良方”？
“旁分泌效应”是间充质干细胞的重要机制，它让MSC犹如身体里“分布式发电站”，在适宜的时间、地点，将各种细胞因子发往身体各处。而外泌体，便是其中关键“传输者”之一。
△间充质干细胞分泌组概述
别看它直径只有40-160nm，内里却“干货满满”，通常含有：miRNA、mRNA、IncRNA和各类分泌因子等诸多“货物”。而这些“货物”在芝加哥大学看来，极有可能是PCOS疾病的“良药”。
此前就有研究发现：卵巢内慢性炎症增加是PCOS发病机制的重要因素。而外泌体在完成细胞间传递后，能实现免疫调节、抗炎、抗凋亡和抗纤维化等功能，因此极具治疗PCOS的潜力。
为了证实这种猜测，研究员在体外细胞模型中研究MSC衍生的外泌体对雄激素产生的影响，并发现：这个头小小的“快递员”，能够减少H295R细胞中雄激素的产生途径，以调节PCOS模型中的雄激素水平。
△MSC来源的外泌体对体外细胞模型中雄激素产生的影响
随后，研究者转战体内实验，通过卵巢内或静脉注射将MSC衍生的外泌体注射到PCOS小鼠模型中，以比较PCOS相关参数（如生育与代谢）。他们先是证实这些外泌体可以调节PCOS小鼠模型的代谢、改善卵巢功能。后又发现MSC衍生外泌体在恢复生育能力上也大有可为。
他们用一只健康雄性小鼠与两只雌性小鼠交配，以每只雌性小鼠的怀孕小鼠数计算怀孕率、结果虽然原PCOS小鼠模型已被证明不孕，但经过静脉和卵巢内注射MSC衍生的外泌体治疗后，它们恢复生育能力，并产下了健康的幼崽。
△在PCOS小鼠模型中通过MSC衍生的外泌体治疗恢复卵巢功能
有意思的是，静脉注射在调节代谢异常（如葡萄糖水平）方面更有效，但在恢复生育能力方面效果稍逊于卵巢内注射。而MSC衍生外泌体在代谢上的调节作用也有望成为调节PCOS相关肥胖症的新解法。
那么，MSC的附赠品——外泌体究竟是怎么完成这些功效的呢？
研究者们认为，IL-10是其中的关键分子。这是一种抗炎细胞因子，前文我们曾经提到：卵巢内慢性的炎症是PCOS发病机制的重要因素，而IL-10能调节炎症，以达到逆转PCOS病情的效果。
IL-10与外泌体之间称得上是“黄金搭档”，有研究证实：IL-10细胞因子在“自由状态”下的稳定性明显低于被外泌体包封状态下的，原因是：外泌体的包封能保护细胞因子并有助于细胞因子递送到靶细胞，而IL-10的存在也有助于外泌体本身的活性。
总而言之，这项研究证实了MSC衍生外泌体对PCOS的治疗潜力，为与PCOS相关生育问题作斗争的女性带来了新的希望。
02
干细胞
守卫女性“生育权”
长期以来，多囊卵巢综合征、卵巢早衰与卵巢癌等问题一直困扰着诸多家庭。这些疾病既影响着女性健康，也阻碍着女性迈向母亲—这一人生新阶段。为此，全国各地的研究者们竭力研究，并逐渐开辟出一条以干细胞为主道的研究之路。
这条道路延伸出若干分支，我们能看到2018年，第100届内分泌学会年度会议公布了一则利用“自体骨髓干细胞治疗年轻女性卵巢早衰”的研究结果，其中，2名患者在注射干细胞3个月后，血清激素水平开始显著增加，效应至少维持了一年，更重要的是，她们的更年期症状也有所消除。另外还有6名参与者恢复了正常的月经周期。
△干细胞治疗后，卵巢体积、各级卵泡数等都明显增加
在与我们隔海相望的日本，研究者则是利用诱导多能干细胞（iPSC）诱导出了具有攻击癌细胞能力的NK细胞，这些NK细胞最后被注入一位已在腹腔扩散、抗癌药物失效的卵巢癌患者体内，据称，这位50岁女性至今未出现严重副作用。鉴于此，本次临床试验还将对18例卵巢癌患者进行治疗，以共同验证疗效的安全、有效性。
而更类似于科幻桥段的——全球首个由iPSC衍生的卵巢类器官也已诞生在美国。该研究的主导者，Wyss研究所及哈佛医学院Merrick Pierson Smela博士对此表示：“我们所开发的全人源卵巢类器官发育速度比现有的人/鼠杂交方法要快好几倍，按照我们的方法，可复制人类卵巢器官的许多关键功能。这标志着人类在女性生殖健康研究领域迈出了重要一步。在未来，类似的技术或许还可以治疗不孕症。”
△这种卵巢类器官可支持卵细胞成熟、发育卵泡并分泌性激素
可以看到，全世界都在为攻克卵巢问题而奋力向前，我们也期待着这些研究会不断推进，迈入临床，并最终捍卫女性的“自主生育权”，为万千家庭带去福音。
Write in the last
写在最后
凭借再生修复、抗炎与抗凋零等功能，干细胞成为了修复女性青春之源——卵巢的希望之星。而这还只是干细胞治疗疾病的冰山一角——从自身退行性疾病到心血管疾病，再到自身免疫性疾病，再生医学为我们描绘了一个值得期待的未来。在那一天，“自身细胞”即是治病良药，而无数病人也可以脱离原本的疾病牢笼，走向自由且健康的明天。
