导语
胃癌是常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率较高，具有进展快、转移率高、侵袭性强等特点。胃癌早期症状不明显，不易被发现，多数患者确诊时已属晚期，治愈率和生存率不高。它前，胃癌的治疗仍以传统手术和放化疗为主，但传统化疗药物对机体有害，常伴有各种不良反应，降低患者的生活质量。近年来，靶向治疗、免疫治疗等新治疗模式不断涌现，并逐渐在临床中得到广泛应用。
5月26日，来自中国人民解放军火箭军特色医学中心、华北理工大学附属医院，以及中国医学科学院医药生物技术研究所的研究者们共同参与的一项研究“Efficacy of nature killer cell combination chemotherapy for post-radical gastric cancer metastases: Case report”，发表在Sage期刊上。该研究报道了一名59岁的男性胃腺癌胰腺转移（T4N0M1）患者，因胃癌伴肿瘤转移而接受根治性手术，分期接受奥沙利铂和替加氟联合NK细胞回输治疗的病例报告。
疗程结束后持续CT扫描和血清肿瘤标志物监测患者。经过5个疗程的联合治疗，患者病情得到控制，无明显副作用。末次随访时甲胎蛋白已恢复正常值，胰腺体部低密度阴影显示不佳。胰腺癌起源隐匿，死亡率高。该报告为胰腺转移性癌的细胞治疗提供临床证据，提高患者的生活质量。
NK细胞的临床价值
免疫治疗主要作用于患者的免疫系统，达到抗肿瘤的效果。NK细胞（自然杀伤细胞）疗法，对于改善转移性晚期胃癌患者的预后，具有明显的临床益处。
NK细胞来源于骨髓中的CD34+造血干细胞，广泛分布于外周血、肝、脾等组织，参与人体免疫系统的第一道防线。活化扩增的NK细胞可以从不同的来源获得，包括NK细胞系、原代NK细胞、脐带血（UCB）NK细胞、诱导性多能干细胞来源的NK细胞。
NK细胞具有多种杀伤肿瘤的途径。NK细胞杀伤肿瘤细胞的途径之一是NK细胞可以释放穿孔素和颗粒酶，从而诱导靶细胞凋亡；另一途径是分泌细胞因子和趋化因子，调节免疫系统。NK细胞的优势在于其来源于脐血、采集方便、NK细胞祖细胞比例高，且数量更多、更年轻、增殖能力更强，对癌细胞的靶向性更强。
图1:来自一个代表性实验的点图，描绘了 NK 细胞 (CD3-CD56+) 纯度。
对于无法接受根治性手术或已有转移的胃癌患者，可以利用NK细胞参与抗肿瘤免疫反应，NK细胞参与先天免疫反应，具有天然的抗肿瘤能力，能够抑制肿瘤细胞的生长增殖或直接杀伤肿瘤细胞，NK细胞在抑制胃癌的发生、进展和转移方面有显著的作用，是一种具有安全、有效特点的潜在治疗方法。
病例描述
患者，59岁，男性，主诉进食时有梗阻感，反流不规律 2个月（图2）。胃镜检查见距门牙 38 cm处有一向下延伸至胃腔的隆起性病灶，于2020年1月11日接受手术。术中见胃左动静脉周围有直径约1cm的淋巴结。
图2 . 2020 年 1 月 3 日确诊为胃癌（IV 期，cT 4，cN 0，cM 1）患者的临床病史、治疗和就诊示意图（V0）
胃体、胃底、贲门部位可见一肿瘤，未突破浆膜，大小约6.0×6.0×4.0 cm。另有一直径3 cm的肿瘤侵入胰尾，考虑为转移性癌，未能切除（图3（a）和（b））。术后病理结果为胃中分化腺癌，肿块大小为5×4×1 cm，免疫组化检测显示肿瘤细胞CK8/18、MLHI、MSH2、mSH6、PMS2阳性，Ki67标记指数为40%。
图3 . (a) 手术前（2020年1月4日）CT扫描胰体部可见低密度阴影；(b) 手术后（2020年1月17日）CT扫描胰体部低密度阴影与手术前相比无明显变化；(c) 三个疗程治疗后（2020年11月17日）CT扫描胰体部低密度阴影与手术前相比无明显变化；(d) 末次随访（2023年2月6日）CT扫描胰体部低密度阴影不清。
方案
患者于2020年2月至2020年4月接受化疗联合细胞免疫治疗（图2，V0～V1）。本例选择的联合化疗药物为奥沙利铂和替加氟。奥沙利铂为铂类抗肿瘤药物，不良反应较小，药物活性较广。替加氟为嘧啶类药物，药理作用上可抑制胃肠道黏膜乳清酸磷酸核糖转移酶的活性，有效阻止5-氟尿嘧啶的磷酸化，对减少患者的不良反应有显著作用。
其详细第一疗程治疗为奥沙利铂200mg静脉注射+替加氟40mg口服2次/日（口服至14天，停1周）+NK细胞输注（2×109细胞/疗程）（图2）。前4个疗程联合治疗后，双肺下叶线状高密度影、双侧胸腔内液性密度影较治疗前减少，上腹部脂肪腔密度增高症状治疗后减轻，腹盆腔少量液体吸收，初步认为治疗有效。2020年5月15日开始第五个疗程联合治疗（图2，V1），化疗方案及NK细胞输注与前4个疗程相同。第7个疗程结束时CT无明显变化。
2020年7月14日起患者继续进行第八个疗程联合治疗（图2，V2），治疗方案不变。中断一段时间后，在患者的定期随访中，患者病情稳定，CT无明显变化（图3（c））；但肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）仍然很高（29.63 μg/ml）（表1、图4），故又给予另一周期单药替加氟（40 mg口服，2次/日，口服至14天，停1周）治疗。
表1.该例患者化疗联合细胞免疫治疗过程中肿瘤标志物的变化
本疗程结束后，患者停止化疗，继续NK细胞输注（2×109细胞/次，5次/年），从2021年1月12日至2022年9月23日（图2，V4～V7）。最近一次检查时AFP已恢复至正常值（3.84 μg/ml），胰体部低密度影显示不佳（表1、图3（d）和图4）。
图4.生物标志物变化的折线图。
讨论
肿瘤内少量的类干细胞被称为癌症干细胞 (CSC)，是导致癌细胞生长、复发和转移以及细胞减灭疗法无法治疗的原因。CSC与其成熟子代在许多方面都不同，具有引发肿瘤和介导治疗后复发的能力。NK细胞毒性的增加是由于化疗和放疗治疗后CSC中的NKG2D配体（如MICA和MICB）上调。Tallerico 等人发现，在结肠癌和胶质母细胞瘤中，NK细胞可以杀死对所有标准抗癌疗法具有抗性的CSC。
然而临床上手术治疗往往是首选。手术导致NK细胞被抑制，其效应功能受损，这对于已切除实体瘤的癌症患者尤其重要，因为手术与术后转移和癌症复发有关。另一方面，研究表明，肿瘤较大、分化程度较低、分期较晚、有淋巴结转移、浸润较深的胃癌患者，NK细胞活化受体NKG2D、NKp30表达较低，NK抑制受体NKG2A、CD158a表达较高，提示肿瘤恶性程度越高，NK细胞活性和免疫监视功能越弱。因此，肿瘤患者往往需要供体的NK细胞，以发挥正常的免疫监视功能，防止转移和复发。
本例患者胰腺转移明显，未能切除，且根治性胃切除术后及术后化疗后，肿瘤标志物AFP仍维持在高水平。转移是恶性肿瘤最致命的特征，占肿瘤相关死亡率的90%以上，远处器官或组织转移是胃癌患者预后不良的征兆，因此在最初的8个疗程中，研究者采用化疗联合NK细胞治疗，以更有效更彻底地清除肿瘤细胞。考虑到NK细胞具有预防复发和转移的作用，为了进一步巩固治疗效果，又给患者进行了10个疗程的NK细胞治疗。幸运的是，患者最近一次检查时，AFP已恢复正常值，胰腺体部低密度阴影显示不佳。患者目前状态良好，生存期长，生活质量高。
结论
总之，该研究结果对制定根治性胃切除术后预防复发和消除转移性病变的治疗策略具有重要意义。患者在超过3年的随访中仍无病。此外，结合 CT 扫描和肿瘤标志物的检测，患者病情在 NK 细胞治疗下正在好转。因此，术后联合化疗和 NK 细胞免疫治疗是有效和安全的，期待为这些患者提供更有效的治疗。本研究已获得患者的知情同意，同意在本文中发表其匿名信息。
