![]()
转化生长因子β（TGF-β）信号通路和mRNA的N6-甲基腺苷（m6A）修饰在肝细胞癌（HCC）进展中起重要作用。然而，肝细胞癌（HCC）中TGF-β和m6A之间的关系仍不清楚。
2024年9月5日，华中科技大学张占国、张必翔、陈孝平共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“m6A-Dependent ITIH1 Regulated by TGF-β Acts as a Target for Hepatocellular Carcinoma Progression”的研究论文。该研究发现，TGF-β可以促进METTL3的液相分离，进一步导致ITIH1的mRNA稳定性降低。
作为分泌蛋白，ITIH1可以作为整合素α5β1的配体拮抗纤连蛋白，诱导粘着斑激酶信号通路的抑制，从而抑制HCC的进展。在临床前模型（小鼠模型、患者来源的类器官、患者来源的异种移植）中，纯化的重组ITIH1（r-ITIH1）蛋白可以靶向治疗HCC。更重要的是，r-ITIH1与TGF-β抑制剂联合作用于HCC具有协同作用，揭示了TGF-β和m6A修饰下游ITIH1调控机制，ITIH1可作为HCC治疗的潜在靶点。
肝细胞癌（HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，是第六大最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第四大原因。尽管在过去的几十年里，人们做出了巨大的努力来开发治疗策略，包括手术切除、肝移植、新治疗药物和综合治疗，但五年生存率仍然不令人满意。因此，阐明HCC的分子机制和寻找新的治疗方案对于HCC治疗至关重要。转化生长因子β（TGF-β）是一种多功能细胞因子，参与慢性肝病和癌症的发病机制。经典TGF-β信号的激活始于TGF-β结合后I型和II型丝氨酸/苏氨酸激酶受体（TGFBR1/2）的异四聚体复合物的形成。随后，SMAD2和SMAD3(R-SMADs)的c末端发生磷酸化，导致与SMAD4(co-SMAD)形成复合物。这些SMAD复合物随后转移到细胞核中，控制许多下游靶基因的转录。因此，抑制TGFBR1功能的靶向化合物已被开发出来以抑制HCC进展。TGFBR1抑制剂Galunisertib已在临床上用于改善HCC患者的总体生存率(OS)。此外，据报道，SMAD2/3可促进m6A甲基转移酶复合物募集到参与早期细胞命运决定的转录子集，这突显了其在转录中的作用以外的功能。TGF-β刺激下调ITIH1（图源自Advanced Science ）可逆RNA修饰引入了基因表达转录后调控的新水平，参与许多生理和病理过程。N6-甲基腺苷(m6A)是一种动态且可逆的化学修饰，在mRNA中最为普遍。它广泛影响mRNA代谢，影响mRNA降解、稳定性和翻译。甲基转移酶样3(METTL3)是“writer”复合物（包括METTL3、METTL14和WTAP）的关键组成部分，在基因表达调控中起着至关重要的作用。研究表明，METTL3可以与自身相互作用，提供多价性以形成缩合，从而调节m6A甲基转移酶复合物的活性。此外，大量研究表明，METTL3功能障碍会加速各种人类癌症中的肿瘤生长、转移和耐药性。m6A mRNA修饰由“写入器”启动，然后由“读取器”识别，后者优先与RR(m6A)CU(R=G或A)共识基序结合。“读取器”包含YTH结构域，可特异性结合m6A修饰的RNA并调节mRNA剪接、降解、稳定性和翻译。m6A调节基因表达的机制需要在HCC中进一步研究。整合素信号传导参与许多细胞功能，例如粘附、迁移和致癌转化。整合素信号的异常激活与HCC的恶性特征有关。最重要的下游效应物之一是粘着斑激酶(FAK)，它已被证明会驱动HCC进展并与不良临床结果相关。激活的FAK激酶可以进一步磷酸化并激活下游信号分子，包括Src和AKT。细胞外基质(ECM)蛋白可以作为整合素/FAK信号通路的配体和调节剂，因此参与癌症进展。α间（球蛋白）抑制剂H1(ITIH1)是重链家族的成员，其重链的当前已知功能是提供与透明质酸的共价连接，透明质酸是ECM的主要成分。在这项研究中，作者探索了ITIH1调节HCC发展的机制，并测试了其在小鼠HCC中的治疗潜力。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202401013![]()
—END—
内容为【iNature】公众号原创，
转载请写明来源于【iNature】
微信加群
iNature汇集了4万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了80个综合群（16个PI群及64个博士群），同时更具专业专门组建了相关专业群（植物，免疫，细胞，微生物，基因编辑，神经，化学，物理，心血管，肿瘤等群）。温馨提示：进群请备注一下（格式如学校+专业+姓名，如果是PI/教授，请注明是PI/教授，否则就直接默认为在读博士，谢谢）。可以先加小编微信号（love_iNature），或者是长按二维码，添加小编，之后再进相关的群，非诚勿扰。
![]()
![]()
投稿、合作、转载授权事宜
请联系微信ID：13701829856 或邮箱：iNature2020@163.com
觉得本文好看，请点这里！
