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由于Toll样9激动剂(CpG)无法激活抗肿瘤免疫，因此其作为肿瘤免疫治疗佐剂的效果受到限制。
2024年9月11日，四川大学敖强、曾琴共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“A Multi-Functional Nanoadjuvant Coupling Manganese with Toll-Like 9 Agonist Stimulates Potent Innate and Adaptive Anti-Tumor Immunity”的研究论文。为了解决这个问题，该研究探索了常见的营养金属离子(Mn2+、Cu2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+、Fe3+和Al3+)，发现Mn2+是CpG的关键增强剂，可通过增强STING-NF-κB通路来介导免疫激活。
然后，Mn2+和CpG与表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)自组装成纳米佐剂MPN/CpG。局部递送MPN/CpG可有效抑制B16黑色素瘤小鼠模型中的肿瘤生长，通过将M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)重新极化为M1型并促进肿瘤内CD8+/CD4+T淋巴细胞和树突状细胞的浸润来重塑肿瘤微环境(TME)。此外，与游离CpG相比，MPN/CpG在淋巴结中表现出更高的积累，增强了CpG的摄取和树突状细胞的活化，从而诱导显着的抗原特异性细胞毒性CD8+T细胞免疫反应和体液免疫。在预防性肿瘤小鼠模型中，用OVA抗原接种MPN/CpG可显着延缓B16-OVA黑色素瘤的生长并延长小鼠的存活时间。这些发现强调了MPN/CpG作为多功能佐剂平台的潜力，可以驱动强大的先天和适应性免疫并调节TME对抗肿瘤。
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肿瘤免疫治疗是激活机体免疫系统，抑制肿瘤生长和转移的治疗方法之一，其中肿瘤疫苗具有诱导肿瘤特异性和持久记忆性免疫反应的能力，从而抑制肿瘤生长、转移和复发。然而，抗原呈递细胞（APC）的免疫刺激作用有限，大大限制了肿瘤疫苗的抗肿瘤功效。此外，免疫抑制的肿瘤微环境也对其有效性提出了进一步的挑战。肿瘤微环境是一个有利于肿瘤形成的复杂系统，包括基质细胞、成纤维细胞、内皮细胞、先天免疫细胞和适应性免疫细胞。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、髓系抑制细胞(MDSC)和调节性T细胞(Treg)是主要的抑制性免疫细胞，其中TAM最为丰富，占肿瘤质量的50%。TME中的TAM大多为M2型，能够表达高水平的免疫检查点配体或募集调节性T细胞来抑制CD8+T细胞活性。因此，越来越多的癌症疫苗加入了免疫佐剂来弥补这一缺陷。佐剂于1926年首次被发现，并于1932年获准用于白喉疫苗。从那时起，越来越多的佐剂被开发并推向市场。例如，脂质基佐剂（如AS01-AS015（GSK））已用于针对带状疱疹、疟疾和黑色素瘤等疾病的候选疫苗制剂中。乳剂佐剂如MF59（诺华）、AS02、AS04（葛兰素史克）、AF03（赛诺菲巴斯德）等也相继上市。近年来，佐剂研发的重点转向先天免疫系统受体激动剂，尤其是Toll样受体（TLR）激动剂。这些免疫佐剂可以刺激先天免疫细胞成熟，增强抗原呈递，进而通过激活模式识别受体（PRR）信号通路激活T细胞。具有这些免疫增强作用的佐剂对于提高癌症疫苗的疗效至关重要。CpG是一种未甲基化的寡脱氧核苷酸序列，已被广泛用作癌症免疫治疗中的有效佐剂。CpG与树突状细胞（DC）中的模式识别受体Toll样受体9（TLR9）结合后，促进DC成熟。它增强肿瘤抗原的摄取和交叉呈递，并诱导共刺激分子（CD80、CD86）的表达。该过程促进T细胞活化和增殖。成熟的DC还分泌各种细胞因子，例如IL-2、IL-6、IL-12和IFN-β，协同杀死肿瘤细胞。最近的研究表明，CpG可以增强肿瘤微环境。它将主要由髓系抑制细胞组成的免疫抑制性肿瘤微环境转变为富含淋巴细胞的TME。此外，它将肿瘤相关巨噬细胞从M2表型转变为M1表型，增强其吞噬活性并诱导CD8+T细胞免疫反应。不幸的是，尽管对CpG在癌症治疗中进行了广泛的临床前研究，但还没有CpG衍生物被批准作为一线癌症治疗。这可能是因为单个CpG容易被核酸酶降解，使得抗原呈递细胞（APC）难以有效识别，因此难以引发显著的细胞免疫反应。MPN/CpG通过激活先天和适应性免疫反应来抵御肿瘤。（图源自Advanced Science ）金属元素是生命体的重要组成部分，参与几乎所有的基本生物过程。越来越多的证据表明，Ca2+、K+、Fe2+、Fe3+、Zn2+、Mn2+等金属离子在许多关键的免疫过程中发挥着至关重要的作用。特别是，最近的研究发现Mn2+在增强cGAS对双链DNA的敏感性和酶活性方面起着至关重要的作用。此外，它还增强了cGAMP和STING之间的结合亲和力，从而激活cGAS-STING通路以防御DNA病毒的入侵。Mn2+对于启动针对肿瘤的先天免疫反应至关重要，在增强针对癌症的适应性免疫反应中起着关键作用。Mn2+促进树突状细胞和巨噬细胞的成熟，增强肿瘤特异性抗原的呈递，刺激CD8+T细胞和NK细胞的活化以及I型干扰素的分泌，使其成为潜在的佐剂候选药物。然而，其免疫激活受限、次级淋巴器官中游离Mn2+积累有限，加上潜在的神经毒性，阻碍了其在癌症免疫治疗中的广泛应用。表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）是一种天然无毒的茶多酚，富含儿茶素和没食子酰基，可通过调节信号通路和代谢途径促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管生成。各种动物肿瘤模型已证实其在抑制多种癌症发生方面的功效，包括皮肤、肺、口腔、食道、胃、小肠、结肠、膀胱、肝脏、胰腺、前列腺和乳腺癌。此外，由于其易于通过共价或非共价键与金属离子、核酸、蛋白质、聚合物和其他物质结合。EGCG是纳米材料开发中常用的材料，因此本研究以EGCG为基础，构建了可激活多种信号通路的双辅助纳米平台，用于癌症免疫治疗。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202402678![]()
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