肝纤维化程度强烈影响各种慢性肝病的进展和恶性转化。临床研究表明，慢性肝病患者的全因死亡率和肝脏相关死亡率增加了三倍。穿刺活检是临床诊断肝纤维化的金标准。但受其严重的侵入性和有限的采样量的限制。目前常用的无创肝纤维化评价方法包括血清学和医学影像学。基于多种血清学标志物的诊断模型可提供诊断参考。然而，对于轻度纤维化和非病毒性肝炎背景纤维化的诊断较弱。超声弹性成像和磁共振弹性成像(MRE)是新兴的功能成像方法，可量化肝纤维化引起的肝脏机械性能(弹性或刚度)的变化。然而，许多病理因素(如门静脉高压、急性炎症和右心衰)也可导致肝僵硬增加，干扰其诊断准确性。分子成像具有非侵入性深层组织渗透和全面的肝脏覆盖的独特优势，使其成为监测纤维化进展和消退的理想选择。但是，很少有生物标志物与肝纤维化的等级密切相关，使得现有的分子成像方法不足以量化肝纤维化。
现有的肝纤维化诊断标志物(如α-平滑肌肌动蛋白(SMA)、透明质酸和胶原蛋白)与肝纤维化等级的相关性不强，因为它们与肝星状细胞的激活联系不紧密。通过对临床肝脏样本的转录组分析和广泛的生物学实验，研究发现源自肝星状细胞的生物标志物成纤维细胞活化蛋白α (FAPα)与肝纤维化程度的相关性最佳。研究结果显示，临床肝纤维化样品中FAPα蛋白的数量或FAPα mRNA的相对表达水平与纤维化程度呈显著的线性相关。这一发现表明FAPα具有肝纤维化分级的潜力。因此，开发一种能够定量检测FAPα的有效分子成像探针，实现肝纤维化的无创分级具有重要意义。
FAPα激活的MRI纳米探针用于临床肝纤维化的精确分级诊断（图源自Nature Communications ）
研究开发了一种基于距离依赖磁共振调谐(MRET)效应的新型纳米探针，用于FAPα的敏感和定量MRI检测，进一步促进临床肝纤维化的精确分级。具体来说，纳米探针(AFeAGd)由无定形铁纳米粒子(AFeNPs)和临床T1-MRI造影剂钆酸(Gd-DOTA)组成，它们通过FAPα响应肽链(ASGPAGPA)连接。最初，由于AFe的强磁场阻碍Gd-DOTA的弛豫，AFeAGd的T1-MRI信号被“关闭”。与FAPα相互作用后，Gd的电子自旋逐渐恢复，T1-MRI信号“开启”。FAPα随着纤维化程度的增加而逐渐上调。T1-MRI信号的不同程度是基于FAPα21切割肽链数量的增加。这些来自AFeAGd的独特信号放大了不同级别肝纤维化之间的松弛差异。
曲线下面积(AUC)分析表明，AFeAGd对F1、F2、F3、F4纤维化的诊断效果满意，在肝纤维化患者样本中AUC值分别为99.8%、66.7%、70.4%、96.3%。与没有纳米探针的MRI扫描相比，每个纤维化级别的诊断准确性分别提高了25.9%，14.8%，7.4%和23.6%。研究为解决肝纤维化分级的无创定量诊断的临床需求提供了一个有希望的策略。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-52308-3
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