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激活细胞铁死亡在肿瘤治疗中应用前景广阔。然而，铁死亡受谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）和铁死亡抑制蛋白1（FSP1）等抗铁死亡物质的平行抑制。因此，同时抑制三种抗铁死亡物质以激活铁死亡意义重大，但仍具有一定挑战性。
2024年9月3日，福建师范大学燕双仟、曾雪梅共同通讯在ACS Nano 在线发表题为“Engineering Biodegradable Hollow Silica/Iron Composite Nanozymes for Breast Tumor Treatment through Activation of the ‘Ferroptosis Storm’”的研究论文。该研究设计了一种空心掺铁SiO2基纳米酶（FeSHS），负载brequinar（BQR）和lificiguat（YC-1），构成FeSHS/BQR/YC-1-PEG纳米颗粒激活肿瘤铁死亡。
通过铁离子对SiO2纳米粒的连续刻蚀得到FeSHS，其能够响应pH/谷胱甘肽发生降解，同时模拟过氧化物酶、谷胱甘肽氧化酶和NAD(P)H氧化酶的活性。具体来说，谷胱甘肽耗竭和FeSHS的NAD(P)H氧化将通过破坏NAD(P)H/FSP1/泛醌轴来抑制GPX4的表达并抑制FSP1。此外，释放的BQR可以抑制DHODH的表达。同时，YC-1能够通过破坏HIF-1α/脂滴轴来增加细胞多不饱和脂肪酸（PUFA）的产生。FeSHS/BQR/YC-1-PEG纳米颗粒提高了铁和多不饱和脂肪酸的含量，破坏了GPX4/DHODH/FSP1抑制途径，在体外和体内均显示出显著的治疗效果，搭建了一个激活铁死亡和治疗肿瘤的智能纳米平台。
铁死亡是一种非凋亡形式的细胞死亡，由铁依赖性调节坏死和脂质过氧化介导的膜损伤引起。过去十年中，激活细胞铁死亡已成为肿瘤治疗的有效方法。肿瘤铁死亡主要通过铁积累、自由基产生和多不饱和脂肪酸（PUFA）的供应大量产生细胞内脂质过氧化物（LPO）。许多类型的肿瘤都可采用基于铁死亡的疗法，尤其是那些富含铁和脂质的肿瘤，如乳腺癌。尽管增加细胞内铁或PUFA水平来加剧铁死亡取得了重大进展，但由于癌细胞中先天性铁死亡抵抗系统，实现有效的LPO生成和积累仍具有挑战性。研究发现，谷胱甘肽（GSH）过氧化物酶4（GPX4）通路、铁死亡抑制蛋白1（FSP1）通路和二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）介导的铁死亡抵抗通路对于预防LPO积累和随后的铁死亡至关重要。具体来说，硒依赖性囊肿-GPX4-GSH轴介导脂质氢过氧化物的减少，而FSP1通过将泛醌（CoQ10）还原为泛醇（CoQ10H2）终止脂质自氧化。同时，DHODH是CoQ10-还原黄素蛋白，可通过还原线粒体辅酶Q来抑制铁死亡，这是另一种独立于GPX4和FSP1的铁死亡防御因子。因此，抑制这些抵抗途径的同时提高癌细胞中铁和PUFA的水平，才能达到治疗肿瘤目的。erastin、RSL3、sorafenib、ML162和iFSP1等几种基于小分子的铁死亡诱导剂，通过直接或间接靶向上述抑制途径来激活铁死亡。然而，这些铁死亡诱导剂的药代动力学差、肿瘤靶向性有限和潜在的全身毒性等缺点，在肿瘤治疗中难以得到直接结果。令人鼓舞的是，纳米材料不仅可以通过增强渗透性和保留效应来改善治疗药物（包括铁死亡诱导剂）的肿瘤靶向性，还可以实现治疗药物的微环境响应性释放以减轻全身毒性。因此，利用纳米材料递送铁离子、PUFA或诱导剂能够广泛用于铁死亡治疗。图1 FeSHS/BQR/YC-1-PEG 纳米酶的制备及激活肿瘤细胞“铁死亡风暴”示意图（摘自ACS Nano ）除治疗递送外，许多类型的纳米材料还具有内在的生物酶模拟特性，称为纳米酶，用于肿瘤催化治疗和铁死亡激活。相关学者设计了一系列用于肿瘤铁死亡治疗的纳米酶，如Fe3O4纳米颗粒可以在癌细胞中释放铁离子并将H2O2催化为对羟基自由基（•OH），通过其类过氧化物酶（POD）活性促进脂质过氧化和铁死亡。此外，金属有机框架、MnO2、Cu2O和V2O5等纳米颗粒表现出类谷胱甘肽（GSH）氧化酶（GPx）活性，可通过消耗GSH间接抑制GPX4，从而加速细胞铁死亡。然而，由于另一个平行抑制轴的存在，抑制一个或两个抗铁死亡通路不能刺激癌细胞中的“铁死亡风暴”。HIF-1α在缺氧肿瘤微环境中的高表达将稳定细胞内脂滴的储存并减少游离PUFA的释放以产生LPO。脂滴是中性脂质的动态储存细胞器，可以在癌细胞内积累并受HIF-1α调节。由于游离脂肪酸摄取而导致的脂滴积累可保护PUFA免受ROS损伤和脂质过氧化。肿瘤缺氧上调HIF-1α表达，稳定细胞内脂滴储存并减少游离不饱和脂肪酸向LPO的释放，从而增强缺氧肿瘤对铁死亡的抵抗力。因此，抑制HIF-1α的表达可能是一种通过破坏脂滴和释放PUFA来增强铁死亡的潜在方法。因此，作者制备了一种肿瘤微环境响应的纳米酶，用于肿瘤铁死亡治疗。该纳米酶递送铁离子调节HIF-1α-脂滴-PUFAs轴，同时抑制GPX4、FSP1和DHODH通路。作者首先合成了掺Fe的空心SiO2，通过FeCl3刻蚀SiO2得到纳米酶FeSHS。随后，FeSHS负载FDA批准的抗癌药物DHODH抑制剂（BQR）和HIF-1α抑制剂lificiguat（YC-1），并用聚乙二醇修饰，得到FeSHS/BQR/YC-1-PEG纳米颗粒。该研究发现FeSHS具有类POD/GPx/NAD(P)H氧化酶活性，可实现催化治疗、GPX4抑制和FSP1抑制。此外，FeSHS/BQR/YC-1-PEG表现出pH/谷胱甘肽响应性生物降解，全身注射后可在肿瘤部位释放BQR和YC-1。释放的BQR将抑制DHODH，而YC-1抑制脂滴积累和脂肪分解，其增加导致铁死亡介导的抗肿瘤作用。因此，该研究设计的FeSHS/BQR/YC-1-PEG纳米酶能够协同抑制三个抗铁死亡通路。据作者所知，未有研究报道“铁死亡风暴”策略在癌症治疗中的应用，该研究提供了一种通过增强铁死亡来增强抗肿瘤治疗效果的新方法。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c08574![]()
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