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蜂毒是由蜜蜂工蜂分泌的一种具有芳香气味的透明液体，储存在其腹部毒囊中。蜂毒 pH 值为 4.5~5.5，成分极为复杂，含有多种多肽类、酶类、胺类、酸类、氨基酸及微量元素等，具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗菌、降血压等多方面作用。本文重点综述了近年有关蜂毒的主要成分及其在医药方面的研究进展。多肽类是蜂毒中主要成分之一，其中蜂毒肽（Melittin）、蜂毒明肽（Apamin）、脱颗粒肥大细胞多肽（Mast cell degranulating
peptide）等 3 种肽是蜂毒中主要活性肽。蜂毒肽约占蜂毒干重的 40%~60%，由 26 个氨基酸残基组成，强碱性（pH=10）。蜂毒肽的羧基端是亲水的，而氨基端是疏水的。因此，它同时具有亲水性和疏水性。蜂毒肽的两亲性是膜结合肽和膜蛋白跨膜螺旋的基础，这个特性决定它既可以溶于水，又可以与膜自然结合，进而溶解细胞。除此之外，它还具有显著的抗菌、抗肿瘤和抗病毒活性。蜂毒明肽占蜂毒干重的 2%~3%，由18 个氨基酸组成，含有 2 个二硫键。蜂毒明肽是一种很强的神经毒素，其第 13~14 位上的精氨酸是神经毒性所必需的组成部分，主要作用于神经系统，可以穿过血脑屏障，直接作用于中枢神经系统，有研究证明其在改善神经系统疾病方面具有潜在益处。肥大脱粒肽占蜂毒干物质的 2%~3%，由 22 个氨基酸组成，与蜂毒明肽具有相似的化学组成和结构，分子中也含有 2 个二硫键，但二者的活性截然不同。肥大脱粒肽能使肥大细胞脱粒沉降，释放组织胺和 5-羟色胺，具有抗炎作用。蜂毒中含有 55 种以上酶类，主要有透明质酸酶（Hyaluronidase）、 蜂 毒 磷 酯 酶 A 2 （Bee venomphospholipase A 2 ）等。透明质酸酶几乎是所有动物毒素中共有的一种酶，其分子结构尚未完全解析，约占蜂毒干重的 2%~3% 。透明质酸酶具有很强的局部生物活性，可使蜂毒在局部组织间渗透和扩散，是蜂毒的主要过敏原之一。蜂毒磷脂酶 A2 是一个由 128个氨基酸组成的酶类，包含 4 个二硫键，占蜂毒干重的 12%~15%。蜂毒磷脂酶 A 2 具有很强的溶血活性，能水解磷脂酰磷脂，使膜结构受损直至溶解，从而使其他蜂毒成分易于进入膜内，发挥生物活性作用。基于以上原理，蜂毒磷脂酶A 2 具有抗炎和抗肿瘤等作用。除上述多肽物质和活性酶类，蜂毒中还含有多种具有镇静作用的镇静肽和抗心律失常作用、防止心衰的心脏肽以及多种生物胺类。蜂毒对多种肿瘤细胞具有抑制作用，其可以调节细胞周期，改变细胞膜的通透性，通过抑制细胞增殖和迁移，促进内源性或外源性的细胞凋亡或者细胞自噬等方式来调节细胞的死亡模式。Jie 等研究显示，浓度为 4 或 6μg/mL 的蜂毒肽对前列腺癌细胞具有增殖抑制和凋亡诱导作用，可抑制膀胱癌细胞的增殖、迁移和侵袭。侯世豪等发现高浓度（20ng/ul）的蜂毒肽在体内和体外可灭活非小细胞肺癌 A549 细胞，但对于其是否产生了细胞毒性和具体抑制机制尚未确定。Mohamed 等发现蜂毒中纯化的超氧化物歧化酶（pH 7.4）对人肝细胞癌细胞系（HepG-2 细胞）和人乳腺癌细胞系（MCF-7 细胞）具有一定的抗肿瘤活性。此外，蜂毒肽（20μg/mL）对胃癌和结肠直肠癌细胞具有快速灭活作用，纳米颗粒载体显著提高了蜂毒肽的体内安全性及其对肿瘤的疗效，使靶向纳米技术成为治疗癌症的新方向。炎症是指机体组织细胞在多种刺激因素的作用下所发生的炎性反应，蜂毒及其主要成分可通过调节、控制细胞因子和炎症介质的分泌，而发挥抗炎作用。Kim 等从注射蜂毒肽的小鼠血清中检测到 C3 转化酶和膜攻击复合物浓度下降，而机体分泌的衰变加速因子的水平显著提高，说明蜂毒肽可通过减轻特应性皮炎（Atopic dermatitis）症状，使皮肤状态得以改善。Kocyigit 等利用弗氏完全佐剂诱导大鼠形成关节炎，采用蜂毒对其进行 3 周的连续治疗，发现低剂量组（2mg/kg）大鼠血浆中的白细胞介素 1β、白细胞介素 6、肿瘤生长因子的DNA 损伤水平显著降低，证明蜂毒可通过缓解 DNA 损伤来治疗关节炎。赵慧婷等也发现，中、意蜂蜂毒也可通过降低白细胞介素1β、白细胞介素 6、肿瘤生长因子的表达水平，以及升高抑炎因子（白细胞介素 4）的表达水平，最终显著减轻二甲苯诱导的小鼠急性耳肿胀炎症。此外，蜂毒在脓毒症引发的急性肾损伤炎症中有一定的抗炎作用，同时对肾脏起到一定的保护作用。病毒性疾病传染性强、传播速度快，严重危害人类健康，其发病率与病死率较高。且由于病毒的遗传变异频率高，需要持续开发新的抗病毒药物。蜂毒及其主要成分蜂毒肽作为一种天然药物，在抗病毒方面展现出一定潜力。Bashir 等发现蜂毒对体外各种包膜和非包膜病毒，以及体内的流感病毒表现出强大的抗病毒活性。Moustafa 等发现蜂毒（0.05ng/mL）对丙型肝炎病毒的复制和释放无抑制作用，但可直接阻断其进入细胞。也有研究发现，人免疫缺陷病毒的衣壳和蛋白酶上存在潜在的蜂毒肽作用靶点。新冠疫情初期，湖北省养蜂协会对 5115 名养蜂人（包括武汉的 723 人）进行流行病学调查，发现 5115 人中无一人出现与感染新冠病毒相关的症状，表明蜂毒可能是一种有前途的治疗或预防新冠病毒的药物。蜂毒对多种革兰阳性和阴性细菌有抑制作用，其含有的蜂毒肽和蜂毒磷酯酶 A 2 是蜂毒中的主要抗菌物质。Maitip 等发现 4 种蜜蜂蜂毒的提取物对革兰氏阳性菌的抑菌活性高于对革兰氏阴性菌和真菌的抑菌活性，其中东方蜜蜂蜂毒提取物的抑菌活性最强。Bevalian等发现蜂毒在烧伤感染的抗菌方面也具有明显效果，将蜂毒肽作用于三级烧伤感染的小鼠模型，当单次剂量为 16μg/kg 时，可有效杀死金黄色葡萄球菌。Bae等发现感染化脓性链球菌的小鼠体内中性粒细胞显著增加，应用蜂毒治疗后，中性粒细胞明显减少，表明蜂毒治疗可改善由化脓性链球菌引发的皮肤感染。帕金森病和癫痫均属于神经系统疾病，前者由神经递质释放减少引起，后者是由于脑内神经元异常放电引起。蜂毒具有神经保护作用，可延缓和治疗该类神经疾病。蜂蜡包覆的水溶性蜂毒（0.25mg/kg）显示出抗糖尿病疗效，用蜂毒处理糖尿病高血脂的模型小鼠，发现小鼠血液中的葡萄糖、总胆固醇浓度显著降低，心脏组织的总抗氧化能力增加，显著改善了机体的心功能障碍。糖尿病患者的创面较难愈合，而蜂毒可以促进伤口的修复能力。Anna 等发现蜂毒通过降低半胱天冬酶 3、8 和 9（caspase-3、caspase-8 和 caspase-9）的活性，加速糖尿病患者和实验动物的创面愈合。蜂毒的活性成分和药理作用一直是近期的研究热点，尤其是在抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗菌和降血糖等方面。尽管大多研究中蜂毒的治疗效果令人满意，但蜂毒可能引发的机体过敏反应，仍是其广泛应用的限制因素。因此，有关蜂毒及其活性成分的药理学研究，应进一步探索最佳的治疗剂量范围、脱敏方法和靶向纳米技术等，重点关注如何在减少蜂毒副作用的同时，提高其药用疗效。同时应加强蜂毒的分子合成途径及其在人工利用方面的研究，提高其在临床医学和药物开发领域的应用程度。
（来源：蜂毒的主要成分及药理作用研究进展，王欣雨， 赵磊磊，耿明阳，车苗苗，张铭，2024年，《中国蜂业》）
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