近期，山东大学展鹏教授和北京大学魏国超教授在Chin Chem Lett期刊在线发表了题为“Breaking the impossible: The evolutionary journey of lenacapavir, a longacting anti-HIV drug”的综述文章（Doi: 10.1016/j.cclet.2024.110500）。山东大学特别资助类博士后唐凯为第一作者。该文揭示了Lenacapavir的发现历程，重点讨论了其药代动力学研究和长效预防机制，强调了其独特的成药性，特别是对Lipinski五规则界限的突破，预示着人类有望迎来艾滋病预防时代。
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人类免疫缺陷病毒（HIV）是导致获得性免疫缺陷综合症（AIDS）的主要病原体，给全球公共卫生带来了严峻挑战。自20世纪80年代以来，口服抗逆转录病毒（ARV）药物在HIV治疗中发挥了关键作用，因其给药方便、疗效显著且安全性高，广泛应用于HIV-1感染的预防与治疗。然而，许多感染者和接受暴露前预防者在长期依从性方面面临显著挑战，且部分患者已出现耐药现象。因此，研发新型长效治疗和预防方案，以及新的作用靶点，显得尤为重要。
近年来，衣壳蛋白（CA）在HIV复制周期中的新功能不断被揭示，使其成为设计新型抗艾滋病药物的热门靶标【Science, 2020, 370, 360-364; Nature, 2024, 626, 836-842; Nature, 2024, 626, 843-851】。新型长效药物的研发不仅能够为患者提供更为便利的用药选择，还可显著提高生活质量和用药依从性。此外，这些治疗方案在个人和群体层面上有潜力降低HIV传播率，从而为实现全球消灭HIV疫情的目标作出重要贡献。
近日，吉利德科学公司最近公布了其HIV-1衣壳抑制剂Lenacapavir的关键III期临床试验结果：在2180名接受Lenacapavir治疗的受试者中，仅有2例HIV感染发生，显示出99.9%的受试者未感染HIV。而另一项III期临床结果已于今年7月在德国慕尼黑举行的第25届世界艾滋病大会上发布。该研究显示，对于顺性别女性而言，一年两次给药的Lenacapavir在HIV预防方面具有100%的有效性。基于这些最新的研究进展，本文重新回顾了Lenacapavir的发现历程，对其长效作用机制和未来需要发展方向进行了总结和展望。
CA单体内部的NTD-CTD界面相互作用对于CA正常结构的维持至关重要，早期辉瑞公司报道的PF74具有一定的抗病毒活性（EC50 = 0.113-0.362 μM），但较差的代谢稳定性导致其被辉瑞放弃，吉利德公司在对PF74进行了大量衍生化后，最终获得了抗病毒活性与代谢稳定性大幅提升的Lenacapavir（EC50 = 20-160 pM）。其高度稳定的分子结构，“面面俱到”的靶标结合模式，几乎忽略不计的肝脏清除率，持久的血浆暴露水平，以及极长的体内半衰期，以上因素共同促就了Lenacapavir卓越的长效抗病毒特性。半年一次的给药频率将显著提高患者依从性，不仅为HIV-1的预防和治疗提供了长效的注射剂型，同时也为实现世界卫生组织到2030年结束艾滋病大流行的伟大目标做出了重要贡献，人类有望迎来艾滋病预防时代。
【作者简介】
展鹏，山东大学教授，博导。入选国家级青年人才计划、山东省杰青、山东大学杰出中青年学者、基金委创新群体项目骨干；主持科技部重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、国际（地区）合作、省重大科技创新工程等课题（国家级项目6项）。长期从事抗病毒及重大慢病药物研发，四个候选药物已转化企业（获临床批件2项）。成果以第一或通讯作者发表在Chem Soc Rev、Adv Sci、J Med Chem（39篇）、Acta Pharm Sin B、The Innovation、Elife、Drug Resist Updat、Med Res Rev、J Med Virol、Commun Chem等期刊，H指数为49；申请及授权专利30余项；主编中英文专著4部，参编专著及教材10余部。担任中国药学会药物化学专委会青年委员、山东省药化专委会秘书，J Med Chem、Acta Pharm Sin B、药学学报、Chin Chem Lett、中国药物化学杂志、药学进展、中国药科大学学报等20余种期刊的编委或青年编委；客座主持专刊10余次。获中国药学会青年药物化学奖、日本学术振兴会特别研究员奖学金、国际抗病毒会议旅费奖等。连续多年入选全球前2%科学家榜单及“全球顶尖前10万科学家”榜单；入选全国药学专家学术影响力百强。
魏国超，北京大学研究员，助理教授，博士生导师，博雅青年学者。入选国家海外高层次人才项目，主持科技部国家重点研发计划课题，长期致力于HIV与宿主互作机制及抗HIV药物的研究，成果以第一或通讯作者（含共同）发表在Science、Nature Microbiology、Nature Communications、Gut Microbes等期刊。
唐凯，山东大学特别资助类博士后，主要从事结构导向的精准药物设计。主持博士后面上、国家资助博士后研究人员计划、山东省自然科学青年基金3项课题；参与科技部重点研发计划、国家自然科学基金区域创新发展联合项目、面上项目等多项课题。近3年以第一作者在J. Hematol Oncol、Acta Pharm Sin B、J Med Chem、Chin Chem Lett、Eur J Med Chem等国际著名学术期刊发表SCI文章8篇，授权国家专利发明1件。
